【MD Anderson】循環腫瘤標誌物：CTCs、ctDNA和外泌體在精準醫學中的「陰」和「陽

目前，臨床護理正朝著個性化醫療的方向發展。在理想的情況下，臨床醫生可以通過微創實驗獲得廣泛的診斷和預後信息。外周血中的信息有可能使我們更接近這一目標。來自MD Anderson癌症中心的科學家在近期的Annals of oncology雜誌上針對循環腫瘤細胞（CTC）和循環腫瘤DNA和RNA（ctDNA/ctRNA）對癌症治療領域的貢獻做了綜述介紹。該文討論了臨床相關性，總結了可用的和即將到來的技術，並對未來的護理受到這些研究怎樣的影響做了設想。

在外泌體方面

外泌體的成分包括蛋白質、脂質、DNA、mRNA和LincRNA。 外泌體由多種細胞類型分泌，包括癌細胞；外泌體參與調控的過程包括細胞免疫、對感染的反應和腫瘤發生。 已經報道外泌體在許多癌症類型中促進腫瘤發生，特別是通過miRNA的轉移。引人注目的是，腫瘤來源的外泌體含有自己的miRNA形成相關成分，並顯示出獨立將前體miRNA加工成成熟的miRNA的能力。這種現象介導靶細胞中mRNA有效快速的沉默，從而促進腫瘤形成。

外泌體在腫瘤進展中的功能可以部分地由腫瘤衍生的外泌體調節遠端位點的宿主微環境的能力來解釋。這些發現提高了轉移前利基的概念。例如，注射在幼稚小鼠中的黑色素化外泌體已經顯示在任何腫瘤細胞存在之前在轉移前生長位點誘導新血管生成。類似地，顯示胰腺導管腺癌（PDAC）衍生的外泌體在小鼠中誘導肝前轉移性小環形成，並因此增加肝轉移負荷。肝臟對這些腫瘤外泌體的攝取導致TGF-β分泌和纖維連接蛋白產生的上調。這種微環境進而增強骨髓來源的巨噬細胞的募集。另外，巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）在腫瘤衍生的外泌體中高度表達，並且其阻斷防止了該肝前轉移灶的形成，從而抑制轉移。

Hoshino等人最近的一項研究表明各種類型的腫瘤衍生的外泌體優先駐留到特定位置的細胞。這種器官特異性轉移的概念認為，由器官特異性細胞攝取的外泌體準備並引發轉移前的微環境。外泌體的蛋白質組學分析揭示不同的整合素表達模式可能指示外泌體優先靶向特定細胞類型或器官。整合素α6β4和α6β1與肺轉移相關，而外泌體整合素αvβ5與肝轉移相關。 靶向這些整合素依次降低外泌體攝取以及肺和肝轉移。

在血癌的情況下，對於多發性骨髓瘤和白血病，已經證明外泌體的致病作用，特別是通過miRNA，mRNA和蛋白質的轉移。Roccaro等研究發現從骨髓瘤骨髓基質細胞分離的外泌體的蛋白質含量富集了致癌蛋白、細胞因子和激酶，包括IL-6，CCL2和纖連蛋白。這支持了骨髓基質細胞不僅通過旁分泌機制如生長因子支持腫瘤發生的觀念，而且通過直接從外泌體轉移miRNA和蛋白質，從而為惡性克隆的擴展創造了有利的利基。在AML中，外泌體含量的分析具有用作疾病的生物標誌物的潛力，因為在從患者衍生的AML母細胞和白血病細胞分離的外泌體中檢測到編碼包括NPM1、FLT3、CXCR4、MMP9和IGF-1R的蛋白質的mRNA。這些外泌體的表徵顯示mRNA成分反映了從其分離的細胞群體的FLT3和NPM1等位基因多樣性。因此，外泌體成分的分析可提供有用的臨床信息。

腫瘤細胞形成外泌體也可能影響對治療的反應。例如，在B細胞淋巴瘤患者中，腫瘤衍生的外泌體表達CD20以抵抗利妥昔單抗在體外和體內的靶向免疫治療。使用環氧合酶2型抑製劑吲哚美辛的ATP結合盒轉運體A3（ABCA3）的藥理學阻斷抑制外泌體釋放，從而減少CD20-攜帶外泌體的貯槽效應並增強利妥昔單抗的功效。總之，上述研究提供了外泌體對癌症的病理生物學作出貢獻的機制的見解。繼續研究外泌體的性質可更好地了解它們的作用。

參考文獻：

Batth, I. S., et al. (2016). "Circulating Tumor Markers: Harmonizing the yin and yang of CTCs and ctDNA for precision medicine." Ann Oncol. IF=9.269

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