個體化腫瘤疫苗——免疫治療新思路

08-10

個體化腫瘤疫苗——免疫治療新思路

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2017年7月5日，頂級科學雜誌《Nature》上發表了兩篇相似的科研論文，它們都是關於個體化腫瘤疫苗的設計和應用。一篇來自美國丹娜法伯癌症研究所的Catherine Wu團隊，另一篇則來自德國緬因茲大學的Ugur Sahin團隊。

兩個團隊分別宣布了他們的Ⅰ期臨床試驗結果，針對腫瘤突變定製的個體化疫苗，在惡性黑色素瘤患者的治療中取得了很大的成功。

個體化疫苗的治療效果：

來自美國的Catherine Wu團隊使用合成的多肽作為免疫抗原對6位黑色素瘤患者進行治療。其中4位IIIB/C期患者隨訪25個月未出現疾病複發；而2位IVM1b期伴有肺部轉移的患者經過個體化腫瘤疫苗免疫治療之後複發。不過，這2位患者在使用4個周期的Keytruda進行抗PD-1免疫治療後，也被評估為影像學完全緩解（即CT或PET/CT檢查顯示腫瘤完全消失）(Ott et al., 2017)。

德國的Ugur Sahin等研究者則另闢蹊徑，使用RNA作為新型腫瘤疫苗的抗原。13位接受疫苗治療的患者中，8位在隨訪期內未複發；其餘5位患者中2位表現出客觀緩解（腫瘤體積減小超過30%），另外有1位患者使用該疫苗和Keytruda聯合治療後，最終被評估為完全緩解(Sahin et al., 2017)。

個體化疫苗的技術原理：

腫瘤基因組富含大量的基因突變，惡性程度越高，突變越多。大量的基因突變必然會導致腫瘤細胞表面出現突變的蛋白質，對於機體免疫系統來說，它們就是外來抗原。當無法引發有效的免疫應答時，原因可能是這些異常蛋白表達量不足以引發免疫反應。那麼合理的思路就是找出這種異常蛋白，並且在體外擴增這種異常蛋白（抗原），也就是治療性腫瘤疫苗，然後用它來刺激機體免疫。為了創建個體化疫苗，研究人員對每位患者的腫瘤細胞和健康細胞的DNA進行了測序，以鑒定出腫瘤特異性突變，並確定相關的異常蛋白。然後，他們使用一種演算法來分析和預測哪些異常蛋白可以更好地與人類組織相容性複合體蛋白（MHC）結合。在免疫應答過程中MHC參與抗原的識別和提呈。如果與MHC蛋白結合的抗原，能夠被T細胞識別，則T細胞就會對含有這種抗原的任何細胞產生攻擊，從而達到治療目的。

需要指出的是，美國研究使用異常蛋白作為腫瘤疫苗，而德國研究則使用對應的RNA作為腫瘤疫苗，結果異曲同工！

對於個體化疫苗的展望：

上文提到，部分患者使用該腫瘤疫苗後病情進展，需要再配合PD-1抑製劑治療，才可能達到完全緩解。也就是說，單獨使用某一種治療方法來對抗腫瘤或許是不夠的。而且，目前該方法僅證明在免疫原性最強的黑色素瘤中有效，治療其它腫瘤成功率能達到多少還是未知。因此，這種新的免疫治療嘗試必然會被進一步研究和探討，如何與其他治療方法結合使用也是未來科學家們關注的重點之一。

另外，雖然這2篇學術文獻屬於小範圍治療黑色素瘤患的報道，但在提供了腫瘤免疫治療新鮮思路的同時，再次為我們揭示一個關乎免疫治療是否有效的重要因素——突變！TMB高、dMMR/MSI-H都可以理解為腫瘤細胞含有高突變率。似乎我們距離揭開免疫治療神秘面紗越來越近了，對於腫瘤治療也越來越有信心了。