全方位助力基因療法研發，FDA 推出六項草案。

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最近，美國食品藥物管理局 (FDA) 下屬生物製品評價與研究中心（CBER）發布了六項關於基因療法的指導草案，其中三項涉及特殊病種（血友病、罕見疾病及視網膜疾病）治療品，而其餘三項則解決了基因療法相關製造、臨床研究設計等問題，即臨床研究申請 (INDs) 中藥品的化學過程、製造和控制 (CMC)、長期隨訪研究設計以及逆轉錄病毒載體產品測試。

新聞發布會上，FDA 局長、醫學博士 Scott Gottlieb 強調，基因治療領域「快速發展」、「前景大好」。他說，該指導草案「旨在促進這一創新領域的發展」。Gottlieb 博士還表示，針對某些基因療法，在審批有關反應耐用性、藥品製造和質量時，FDA「要允許存在不確定因素」。同時，他也承認，在此過程中，要確保患者安全並充分認識該藥物（療法）的潛在風險及預期效果。

圖 | FDA 局長 Scott Gottlieb

Gottlieb 博士還強調，可靠的上市後隨訪，包括上市後臨床實驗，都是推進基因治療的關鍵之一。此次指導草案中，三項涉及基因療法相關製造、臨床研究設計等問題，為加速目前罕見「絕症」新療法的審批和該療法的不確定性（包括治療效果的持久性和理論上可能發生的脫靶效應）找到了平衡。指導草案還解決了某些定義問題，例如基因療法實例包括「用於人類基因組編輯的工程化位點特異性核酸酶」。

各草案概要如下：

基因療法 INDs 中的 CMC 信息

該指導草案為六項中最長，共 54 頁，標題為「人類基因療法臨床研究新葯申請（INDs）中藥品的化學過程、製造及控制（CMC）」，指導研發人員準備充分的 CMC 信息，從而確保研發基因治療產品的安全、特性、純度以及強度/效力。本指導草案也適用於含有人類基因療法與藥物或裝置組合的組合產品。一經定稿，此草案將取代 2008 年 4 月發行的舊指南。

人類基因治療產品施用後的長期隨訪

考慮到對「基因療法等新事物固有不確定因素（包括治療效果的持久性和基因植入錯誤時，理論上可能發生的脫靶效應）」的擔憂，Gottlieb 加強了「上市後對患者進行的長期健康隨訪。」因此，本指導草案描述了產品特徵、患者相關因素、評估長期隨訪觀察需求時應考慮的臨床前和臨床數據以及上市後隨訪工作有效的結果特徵。一經定稿，此草案將取代 2006 年 11 月發行的舊指南。

基於逆轉錄病毒載體的 RCR 測試

該指導草案題為「產品製造和患者隨訪期間用於複製型逆轉錄病毒 (RCR) 的基於逆轉錄病毒載體人類基因治療產品測試」。一經定稿，此草案將取代 2006 年 11 月發行的舊指南。值得注意的是，該指導草案省略了先前 FDA 對逆轉錄病毒產生細胞工作細胞庫進行 RCR 測試的提議。此外，FDA 還修正了應測試載體數量的相關提議，建議研發人員證明其載體每患者應用劑量小於 1 RCR，而不是根據生產批量大小進行測試。

針對血友病的人類基因療法

該指導草案展示了，在支持血友病基因療法開發時，FDA 對臨床前和臨床考慮因素的思考。Gottlieb 博士強調，正在研發的新型血友病基因治療產品為單劑量治療品，可長期產生患者所缺少或異常的凝血因子、減少甚至消除凝血因子替代需求。因此，本草案對如何採用替代終點加速獲批提供了建議。與其他涉及特定疾病的指導草案相同，本草案鼓勵研發人員在臨床前項目中，尋找機會減少、改進並替代動物實驗；同時，FDA 也建議研發人員在藥品研發過程中收集患者的經驗數據。

針對視網膜疾病的人類基因療法

本指導草案就視網膜疾病基因治療產品中，針對視網膜疾病治療應考慮的 CMC 因素提出建議，並羅列了臨床研究型基因治療產品進行臨床前項目、臨床研究和臨床試驗時，需要考慮的因素。這些建議基於 FDA 2015 年 6 月發布的「關於細胞和基因治療產品早期臨床試驗設計的考慮因素」。

針對罕見疾病的人類基因療法

Gottlieb 博士強調，「目前，大多數罕見疾病都沒有已經獲批的療法」，他說，在這個領域「供遠遠小於求」，而此指導「旨在幫助研發人員設計臨床開發項目。這是因為，在設計臨床開發項目時，往往可能存在研究人群規模有限、可行性和安全性未明確、解釋有效性存在疑義的問題。」同時，這份指導草案也強調，研發罕見疾病基因治療產品的發起者應該了解如何「建立一個控制得當的製造過程，選取適當的分析方法，從而儘可能早地評估產品關鍵質量屬性 (CQA)」。

FDA aims to foster gene therapy developments with six new draft guidance documents | Lexology?

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