《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）

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慢性乙型肝炎的預防

2015 年10 月22 日

本指南為規範慢性乙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治療策略和方法請參閱相關的指南和共識。

中華醫學會肝病學分會和感染病學分會於2005 年組織國內有關專家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），並於2010 年第一次修訂。近5 年來，國內外有關慢性乙型肝炎的基礎和臨床研究取得很大進展，為此我們對本指南進行再次修訂。

本指南旨在幫助臨床醫生在慢性乙型肝炎診斷、預防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫生在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意願的基礎上，根據自己的專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據國內外的有關進展情況，繼續對本指南進行不斷更新和完善。

本指南中的證據等級分為A、B 和C 三個級別，推薦等級分為1 和2 級別（表1，根據GRADE 分級修訂）

一、術語

慢性HBV 感染(chronic HBV infection)—HBsAg 和（或）HBV DNA 陽性6 個月以上。

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持續感染引起的肝臟慢性炎症性疾病。可以分為HBeAg 陽性慢性乙型肝炎和HBeAg 陰性慢性乙型肝炎。

HBeAg 陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg 陽性、HBeAg陽性、HBV DNA 陽性，ALT 持續或反覆升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

HBeAg 陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg 陽性，HBeAg陰性，HBV DNA 陽性，ALT 持續或反覆異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

非活動性HBsAg 攜帶者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 陽性，HBeAg 陰性，HBVDNA 低於檢測下限，1 年內連續隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個月，ALT 均在正常範圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(HAI)評分< 4 或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。

乙型肝炎康復(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 陰性，HBsAb 陽性或陰性，抗-HBc 陽性，HBV DNA 低於最低檢測限，ALT 在正常範圍。

慢性乙型肝炎急性發作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。

乙型肝炎再活動(reactivation of hepatitis B)—常常發生於非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。在HBV DNA持續穩定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基線HBV DNA陰性者由陰性轉為陽性且≥100 IU/mL，或者缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝臟炎症壞死再次出現，ALT升高。

HBeAg陰轉(HBeAg clearance)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。

HBeAg血清學轉換(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失、抗-HBe出現。

HBeAg 逆轉(HBeAg reversion)—既往HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性的患者再次出現HBeAg。

組織學應答(histological response)—肝臟組織學炎症壞死降低≥2 分，沒有纖維化評分的增高；或者以Metavir 評分，纖維化評分降低≥1 分。

完全應答(Completeresponse) 持續病毒學應答且HBsAg 陰轉或伴有抗-HBs 陽轉。

臨床治癒(Clinical cure)：持續病毒學應答且HBsAg 陰轉或伴有抗-HBs 陽轉、ALT 正常、肝組織學輕微或無病變。

原發性無應答(Primary nonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12 周時HBV DNA 較基線下降幅度＜1 log10IU/mL 或24 周時HBV DNA 較基線下降幅度＜2 log10IU/mL。

應答不佳或部分病毒學應答(suboptimal or partial virological response)－依從性良好的患者，治療24 周時HBV DNA 較基線下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以檢測到。

病毒學應答(virological response)—治療過程中，血清HBV DNA 低於檢測下限。

病毒學突破(virological breakthrough)—核苷類藥物治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA 水平比治療中最低點上升1 個log 值，或一度轉陰後又轉為陽性，並在1 個月後以相同試劑重複檢測加以確定，可有或無ALT 升高。

病毒學複發(Viral relapse)－獲得病毒學應答的患者停葯後，間隔1 個月兩次檢測HBV DNA均大於2 000 IU/mL。

臨床複發(Clinical relapse)－病毒學複發並且ALT＞2 x ULN，但應排除其他因素引起的ALT增高。

持續病毒學應答(sustained off-treatment virologicalresponse)－停止治療後血清HBV DNA持續低於檢測下限。

耐葯(Drug resistance)—在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV 耐葯相關的基因突變，稱為基因型耐葯(Genotypic resistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、並和基因耐葯相關，稱為表型耐葯(Phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現的耐葯突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現耐葯，稱為交叉耐葯(Cross resistance)。至少對兩種不同類別的核苷(酸)類似物耐葯，稱為多葯耐葯(multidrug resistance)。

二、流行病學和預防

流行病學

HBV 感染呈世界性流行，但不同地區HBV 感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織報道，全球約20 億人曾感染HBV，其中2.4 億人為慢性HBV 感染者，每年約有65 萬人死於HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分別為30%和45%。我國肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分別為60%和80%。由於乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明顯減少，以及感染HBV 人口的老齡化，再加上抗病毒治療的廣泛應用，近年HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者的所佔比例上升。

2006 年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國1~59 歲一般人群HBsAg 攜帶率為7.18%。據此推算，我國現有慢性HBV 感染者約9300 萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。2014 年全國1~29 歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1~4 歲、5~14 歲和15~29 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%(中國CDC)。

HBV主要經血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播。由於對獻血員實施嚴格的HBsAg和HBV DNA篩查，經輸血或血液製品引起的HBV感染已較少發生；經破損的皮膚或黏膜傳播主要是由於使用未經嚴格消毒的醫療器械和侵入性診療操作不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、紋身、扎耳環孔、醫務人員工作中的意外暴露、共用剃鬚刀和牙刷等也可傳播。母嬰傳播主要發生在圍產期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著乙型肝炎疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的應用，母嬰傳播已大為減少。與HBV陽性者發生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。

HBV不經呼吸道和消化道傳播，因此，日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會傳染HBV。流行病學和實驗研究未發現HBV能經吸血昆蟲(蚊、臭蟲等) 傳播。

預防

(一)乙型肝炎疫苗預防

接種乙型肝炎疫苗是預防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15 歲以下未免疫人群和高危人群（如醫務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液製品者、免疫功能低下者、HBsAg 陽性者的家庭成員、男男同性、有多個性伴侶者和靜脈內注射毒品者等）。

乙型肝炎疫苗全程需接種3 針，按照0、1、6 個月程序，即接種第1 針疫苗後，間隔1個月及6 個月注射第2 及第3 針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生後24 h 內接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側肌肉內或上臂三角肌，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內注射。

單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%。對HBsAg 陽性母親的新生兒，應在出生後24 h 內儘早（最好在出生後12 h）注射HBIG，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1 個月和6 個月時分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12 h 內注射HBIG 和乙型肝炎疫苗後，可接受HBsAg 陽性母親的哺乳。

HBV DNA 水平是影響HBV 母嬰傳播的最關鍵因素。HBV DNA 水平較高（?106 U/ml）母親的新生兒更易發生母嬰傳播。近年有研究顯示，對這部分母親在妊娠中後期應用抗病毒藥物，可使孕婦產前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率。在充分告知風險、權衡利弊和患者簽署知情同意書的情況下，可對HBV DNA 高水平孕婦給予抗病毒藥物，以提高新生兒的HBV 母嬰傳播的阻斷率，具體請參見「特殊人群抗病毒治療－妊娠相關情況處理」。

對HBsAg 陰性母親的新生兒可用10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg 倉鼠卵巢細胞（CHO）重組乙型肝炎疫苗；對成人建議接種3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO 重組乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3 針免疫程序無應答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，並於第2 次接種乙型肝炎疫苗後1~2 個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗後有抗體應答者的保護效果一般至少可持續12 年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs 監測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs 監測，如抗-HBs<10mIU/mL，可給予加強免疫。

（二）意外暴露後預防

當有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和體液後，可按照以下方法處理：

1．血清學檢測：應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸轉氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉氨酶（AST），並在3 個月和6 個月內複查。

2．主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 陽性者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10mIU/L 或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200~400 IU，並同時在不同部位接種1 針乙型肝炎疫苗(20μg)，於1 個月和6 個月後分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗(各20μg)。

（三）對患者和攜帶者的管理

在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規定向當地疾病預防控制中心報告，並建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 檢測，並對其中的易感者(該三種標誌物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和HBV 攜帶者的傳染性高低主要取決於血液中HBV DNA 水平，而與血清ALT、AST 或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南「患者的隨訪」。

對慢性HBV 感染者及非活動性HBsAg 攜帶者，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規定的職業或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫學隨訪。

（四）切斷傳播途徑

大力推廣安全注射（包括針灸的針具），並嚴格遵循醫院感染管理中的標準預防（standardprecaution）原則。服務行業所用的理髮、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛生，不與任何人共用剃鬚刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg 陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或採用安全套；在性夥伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg 陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，並縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露於母血的機會。

推薦意見1：對HBsAg 陽性母親的新生兒，應在出生後24 h 內儘早（最好在出生後12h）注射HBIG，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1 個月和6 個月時分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）；

推薦意見2：對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10μg 重組酵母或20μg 重組CHO 乙型肝炎疫苗（A1）；

推薦意見3：新生兒在出生12 h 內注射HBIG 和乙型肝炎疫苗後，可接受HBsAg 陽性母親的哺乳（B1）

推薦意見4：對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3 針免疫程序無應答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，並於第2次接種乙型肝炎疫苗後1~2 個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。

三、病原學

HBV屬嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10分鐘或高壓蒸氣均可滅活HBV。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。

近來研究發現，肝細胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協同轉運蛋白(NTCP) 是HBV感染所需的細胞受體。當HBV侵入肝細胞後，部分雙鏈環狀HBV DNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區，形成共價閉合環狀DNA (cccDNA)；然後以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰) 期較長，難以從體內徹底清除，對慢性感染起重要作用。HBV至少有9 個基因型（A~I），我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進展和干擾素治療應答有關，與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進展為慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應答率，B基因型高於C基因型，A基因型高於D基因型。病毒准種可能在HBeAg血清學轉換、免疫清除以及抗病毒治療應答中具有重要的意義。

四、自然史及發病機制

自然史

HBV 感染的自然史取決於病毒、宿主和環境之間的相互作用。HBV 感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產期和嬰幼兒時期感染HBV 者中，分別有90%和25%～30%將發展成慢性感染，而5 歲以後感染者僅有5%～10%發展為慢性感染27。我國HBV 感染者多為圍產期或嬰幼兒時期感染。

嬰幼兒期HBV 感染的自然史一般可人為劃分為4 個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非) 複製期和再活動期。

免疫耐受期：血清HBsAg 和HBeAg 陽性，HBV DNA 水平高（通常>200 000 IU/mL），ALT 正常，肝組織學無明顯異常或輕度炎症壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進展。

免疫清除期：血清HBV DNA 載量>2 000 IU/mL，ALT 持續或間歇升高，肝組織學中度或嚴重炎症壞死，肝纖維化可快速進展，部分可發展為肝硬化和肝衰竭。

低(非) 複製期：血清HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性，HBV DNA 水平低或檢測不到（<2 000IU/ml），ALT 正常，肝組織學無炎症或僅有輕度炎症。在發展為明顯肝病之前出現HBeAg血清學轉換的此期患者，發生肝硬化和HCC 的風險明顯減少。

再活動期：大約5%~15%非活動期患者可出現一次或數次肝炎發作，表現為HBeAg 陰性，抗-HBe 陽性，HBV DNA 中到高水平複製(>20 000 IU/mL)，ALT 持續或反覆異常，成為HBeAg 陰性慢性乙型肝炎。也可再次出現HBeAg 陽轉。

並非所有HBV 感染者都經過以上4 個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期。

自發性HBeAg 血清學轉換主要出現在免疫清除期，年發生率約為2%～15%。年齡小於40 歲、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者發生率較高。HBeAg 血清學轉換後，每年約有0.5%～1.0%發生HBsAg 清除。有研究顯示，HBsAg 消失10 年後，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA。HBsAg 消失時患者超過50 歲，或已經發展為肝硬化，或合併HCV 或HDV 感染，儘管發展為肝癌幾率低，但仍可能發生。

慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發生率為2%～10%，危險因素包括宿主（年齡大、男性、發生HBeAg 血清學轉換時大於40 歲、ALT 持續升高），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL）、HBeAg 持續陽性、基因型C、合併HCV、HDV 或HIV 感染），以及環境（酒精和肥胖）。代償期肝硬化進展為肝功能失代償的年發生率為3%～5%，失代償期肝硬化5 年生存率為14%～35%。

非肝硬化HBV 感染者的HCC 年發生率為0.5%～1.0%。肝硬化患者HCC 年發生率為3%～6%。發生HCC、肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史、血清HBsAg 高水平，以及黃曲霉毒素均與肝癌發生相關。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV 複製和感染具有較好的免疫控制。對於HBeAg 陰性、HBV DNA 低水平（?2000 IU/mL）、B 或C 基因型HBV 感染患者，高水平HBsAg（HBsAg ≥1000 IU/mL）增加肝癌的發生風險。

發病機制

慢性乙型肝炎的發病機制較為複雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV 不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎症發生的主要機制。而炎症反覆存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。

固有免疫在HBV 感染初期發揮作用，並誘導後續的特異性免疫應答。慢性HBV 感染者的非特異免疫應答受到損傷。HBV 可通過自身HBeAg、HBx 等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體（toll-like receptors，TLRs)、維甲酸誘導基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 兩種抗病毒信號轉導途徑，來抑制非特異免疫應答的強度。慢性乙型肝炎患者常表現為髓樣樹突狀細胞(mDc)、漿樣樹突狀細胞(pDc)在外周血中頻數低，mDC 存在成熟障礙，pDc 產生IFN-a 的能力明顯降低，機體直接清除病毒和誘導HBV 特異性T 細胞功能產生的能力下降，不利於病毒清除。

HBV 特異性免疫應答在HBV 清除中起主要作用。MHC1 類分子限制性的CD8+細胞毒性T 淋巴細胞可誘導肝細胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非細胞裂解機制抑制其他肝細胞內HBV 基因表達和複製。慢性感染時，HBV 特異性T 細胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細胞因子功能和增殖能力顯著降低，T 細胞功能耗竭，HBV 持續複製。

五、實驗室檢查

（一）HBV 血清學檢測

HBV 血清學標誌物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 陽性表示HBV 感染；抗-HBs 為保護性抗體，其陽性表示對HBV 有免疫力，見於乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 陽性多見於急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發作；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。在HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc 抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預測價值。血清HBsAg 定量檢測可用於預測疾病進展、抗病毒療效和預後。為了解有無HBV與HDV 同時或重疊感染，可進行HDV 感染標誌物的檢測。

（二）HBV DNA、基因型和變異檢測

1．HBV DNA 定量檢測：主要用於判斷慢性HBV 感染的病毒複製水平，可用於抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷。準確定量需採用實時定量聚合酶鏈反應(real-timequantitative PCR)法。

2．HBV 基因分型和耐葯突變株檢測：常用的方法有：（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應（PCR）法；（2）基因序列測定法；（3）線性探針反向雜交法。

（三）生物化學檢查

1. 血清ALT 和AST：血清ALT 和AST 水平可部分反映肝細胞損傷程度，但特異性不強，應與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。

2. 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關，膽紅素升高主要原因為肝細胞損害、肝內外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，且有出現膽紅素升高與ALT 和AST 下降的分離現象。

3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置（<1）。

4. 凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，常用國際標準化比值(INR)表示，對判斷疾病進展及預後有較大價值。

5. γ-谷氨醯轉肽酶（GGT）：正常人血清中GGT 主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時僅輕中度升高。各種原因導致的肝內外膽汁淤積時可以顯著升高。

6. 血清鹼性磷酸酶（ALP）經肝膽系統進行排泄。所以當ALP 產生過多或排泄受阻時，均可使血中ALP 發生變化。臨床上常藉助ALP 的動態觀察來判斷病情發展，預後和臨床療效。

7. 總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當肝細胞損害或肝內、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現異常，總膽汁酸就會升高。

8. 膽鹼酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應急功能和貯備功能有參考價值。

9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP 及其異質體是診斷原發性肝細胞癌的重要指標。應注意AFP 升高的幅度、動態變化及其與ALT 和AST 的消長關係，並結合臨床表現和肝臟超聲顯像等影像學檢查結果進行綜合分析。

10. 維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白（Protein induced by vitamin K absenceorantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脫γ羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是診斷肝癌的另一個重要指標，可與AFP 互為補充。

六、肝纖維化非侵襲性診斷

1. APRI 評分：天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和血小板（PLT）比率指數（aspartateaminotransferase-to-platelet ratioindex, APRI）可用於肝硬化的評估。成人中APRI 評分>2，預示患者已經發生肝硬化。APRI 計算公式為[(AST/ULN) ×100/PLT (10^9/L)]。

2. FIB-4 指數：基於ALT、AST、PLT 和患者年齡的FIB-4 指數可用於慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷和分期。FIB4=（年齡x AST）÷（血小板x ALT 的平方根）。

3. 瞬時彈性成像：瞬時彈性成像（transient elastography，TE）作為一種較為成熟的無創傷性檢查，其優勢為操作簡便、可重複性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化65, 66；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經驗等因素影響，其測定值受肝臟炎症壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。鑒於膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應考慮膽紅素正常情況下進行TE檢查。TE結果判讀需結合患者ALT水平等指標，將TE與其他血清學指標聯合使用可以提高診斷效能。

瞬時彈性成像的臨床應用：膽紅素正常沒有進行過抗病毒治療者肝硬度測定值（LSM）≥17.5kPa診斷肝硬化，LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限時為10.6 kPa）可診斷為進展性肝纖維化；LSM<10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM<7.4kPa可排除進展性肝纖維化；LSM 7.4～9.4 kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。轉氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0 kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0 kPa診斷進展性肝纖維化，LSM<9.0 kPa排除肝硬化，LSM<6.0kPa排除進展性肝纖維化，LSM 6.0～9.0kPa者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。

七、影像學診斷

影像學檢查的主要目的是監測CHB的臨床進展、了解有無肝硬化、發現佔位性病變和鑒別其性質，尤其是監測和診斷HCC。可對肝臟、膽囊、脾臟進行超聲、CT和磁共振成像（MRI）等檢查。

(一)腹部超聲(US)檢查：因操作簡便、直觀、無創性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協助明確肝臟、脾臟的形態、肝內重要血管情況及肝內有無佔位性病變，但容易受到儀器設備、解剖部位、操作者的技術和經驗等因素的限制。

(二)電子計算機斷層成像（CT）：目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法，用於觀察肝臟形態，了解有無肝硬化，及時發現佔位性病變和鑒別其性質，動態增強多期掃描對於HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。

（三）磁共振（MRI 或MR）：無放射性輻射，組織解析度高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性及肝內結節的顯示和解析度優於CT 和US。動態增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良、惡性肝內佔位病變優於CT。

八、病理學診斷

肝組織活檢的目的是評價慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預後和監測治療應答。

慢性乙型肝炎的病理學特點是：不同程度的匯管區及其周圍炎症，浸潤的炎細胞以單個核細胞為主，主要包括淋巴細胞及少數漿細胞和巨噬細胞，炎細胞聚集常引起匯管區擴大，並可引起界板肝細胞凋亡和壞死形成界面炎（interface hepatitis），舊稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。小葉內肝細胞變性、壞死及凋亡，並可見毛玻璃樣肝細胞（ground-glass hepatocyte），肝細胞壞死形式包括點灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細胞可形成凋亡小體（apoptotic body），隨炎症病變活動而愈加顯著。儘管少數慢性乙型肝炎可無肝纖維化形成，但多數往往因病毒持續感染、炎症病變活動導致細胞外基質過度沉積，呈現不同程度的匯管區纖維性擴大、纖維間隔形成，Masson 三色染色及網狀纖維染色有助於肝纖維化程度的評價。明顯的（significant fibrosis, METAVIR 分期≥ F2）和進展期肝纖維化（advanced fibrosis, METAVIR 分期≥ F3）進一步發展，可引起肝小葉結構紊亂，肝細胞結節性再生，形成假小葉結構，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎症病變消退，組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現不同程度的逆轉。

免疫組化染色法可檢測肝組織內HBsAg 和HBcAg 的表達。如臨床需要，可採用核酸原位雜交法或PCR 法行肝組織內HBV DNA 或cccDNA 檢測慢性乙型肝炎肝組織炎症壞死的分級和纖維化程度的分期，推薦採用國際上常用的METAVIR評分系統。組織學上肝硬化評價可分為活動期和靜止期，建議採用Laennec 肝硬化評分系統，即依據纖維間隔的寬窄、硬化結節的大小，將METAVIR 肝纖維化分期中的F4 細分為F4A、F4B 和F4C。此外，採用計算機輔助數字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例（collagen proportionate area，CPA）用於肝纖維化定量評價，在判斷臨床預後、與肝纖維化無創檢測相關性等方面可能優於METAVIR 肝纖維化半定量分期

九、臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為：

（一） 慢性HBV攜帶者

多為年齡較輕的處於免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內連續隨訪2次以上均顯示血清ALT和AST在正常範圍，肝組織學檢查無病變或病變輕微。

（二） HBeAg陽性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陽性，HBeAg陽性， HBV DNA陽性，ALT持續或反覆異常或肝組織學檢查有肝炎病變。

（三） HBeAg陰性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陽性，HBeAg持續陰性， HBV DNA陽性，ALT持續或反覆異常，或肝組織學有肝炎病變。

（四）非活動性HBsAg 攜帶者（InactiveHBsAg carrier）—血清HBsAg 陽性、HBeAg陰性、抗-HBe 陽性或陰性，HBV DNA 低於檢測下限，1 年內連續隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個月，ALT 均在正常範圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數（HAI）評分< 4或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。

（五）隱匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，並有慢性乙型肝炎的臨床表現。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標誌物均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測，有時需採用多區段套式PCR輔以測序確認，因常規熒光定量PCR檢測靈敏度受限且受引物序列變異影響，可能會存在一定程度的漏檢，尤其對抗-HBc持續陽性者。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

（六）乙型肝炎肝硬化

建立HBV相關肝硬化臨床診斷的必備條件包括：①組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；②病因學明確的HBV 感染證據。通過病史或相應的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和藥物等。

臨床上常根據有無主要併發症將肝硬化分為代償期及失代償期。代償期肝硬化影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓症證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴重併發症；失代償期肝硬化患者已發生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等癥狀或等嚴重併發症。

為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展，判斷死亡風險，可按五期分類法評估肝硬化併發症情況，1 期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3 期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血症。1、2期為代償期肝硬化，3至5期為失代償期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。併發症的出現與肝硬化患者預後和死亡風險密切相關。

十、治療目標

治療的目標：最大限度地長期抑制HBV 複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它併發症的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。在治療過程中，對於部分適合的患者應儘可能追求慢性乙肝的臨床治癒，即停止治療後持續的病毒學應答，HBsAg 消失，並伴有ALT 復常和肝臟組織學的改善。

治療終點：

（1） 理想的終點：HBeAg 陽性與HBeAg 陰性患者，停葯後獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學轉換。

（2） 滿意的終點：HBeAg 陽性患者，停葯後獲得持續的病毒學應答，ALT 復常，並伴有HBeAg 血清學轉換；HBeAg 陰性患者，停葯後獲得持續的病毒學應答和ALT復常。

（3） 基本的終點：如無法獲得停葯後持續應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答（HBV DNA 檢測不到）。

十一、抗病毒治療的適應症

抗病毒治療的適應症主要根據血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝臟疾病嚴重程度來決定78, 83, 84，同時結合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險後決定是否需要啟動抗病毒治療。動態的評估比單次的檢測更加有臨床意義。對HBeAg陽性患者，發現ALT 水平升高後，建議觀察3-6 個月，如未發生自發性HBeAg 血清學轉換，才建議考慮抗病毒治療。

推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件：

（1）HBV DNA 水平：HBeAg 陽性患者，HBV DNA ≥20 000 IU/mL（相當於10拷貝/ml ）；HBeAg 陰性患者，HBV DNA ≥2000 IU/mL（相當於10拷貝/m l ）；

（2）ALT 水平：一般要求ALT 持續升高≥2×ULN（超過3 個月）；如用干擾素治療，一般情況下ALT 應≤10×ULN，血清總膽紅素應＜2×ULN；

對持續HBV DNA 陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：

（1）存在明顯的肝臟炎症（2 級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2 級以上（A1）。

（2）ALT 持續處於1×ULN 至2 ×ULN 之間，特別是年齡大於40 歲者，建議行肝穿或無創性檢查明確肝臟纖維化情況後給予抗病毒治療(B2)；

（3）ALT 持續正常（每3 個月檢查一次，持續12 個月），年齡大於30 歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創性檢查明確肝臟纖維化情況後給予抗病毒治療（B2）。

（4）存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT 和HBeAg 情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。

特別需要提醒的是，在開始治療前應排除合併其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT 升高，也應排除應用降酶藥物後ALT 暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST 水平可高於ALT，此時可將AST 水平作為主要指標。

十二、干擾素α治療

我國已批准普通干擾素(IFN-α)和聚乙二醇化干擾素(PegIFN-α)用於治療慢性乙型肝炎。

（一）干擾素α治療的方案及療效

普通IFN-α治療慢性乙型肝炎患者具有一定的療效，PegIFN-α相較於普通IFN-α能取得更高的HBeAg 血清學轉換率、HBV DNA 抑制及生化學應答率。多項國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者，採用PegIFN-α-2a 180ug/周治療48 周，停葯隨訪24 周時HBeAg 血清學轉換率為32%-36%，其中基線ALT> 2-5 倍ULN 患者停葯24 周HBeAg 血清學轉換率為44.8%，ALT> 5-10ULN 患者為61.1%；停葯24 周時HBsAg轉換率為2.3-3%80, 87。國外研究顯示，對於HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應用PegIFN-α-2b也可取得類似的HBV DNA 抑制、HBeAg 血清學轉換、HBsAg 清除率80，停葯3 年HBsAg清除率為11%。

對HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者(60%為亞洲人) 用PegIFN-α-2a 治療48 周，停葯隨訪24 周時HBV DNA <2000 IU/mL 的患者為43%，停葯後隨訪48 周時為42%；HBsAg 消失率在停葯隨訪24 周時為3%，停葯隨訪至3 年時增加至8.7%，停葯5 年增加至12%89。有研究顯示延長PegIFN-α療程至2 年可提高治療應答率，但考慮延長治療帶來的更多副作用和經濟負擔，從藥物經濟學角度考慮，現階段並不推薦延長治療。

PegIFN-α與NAs 聯合或序貫治療

同步聯合PegIFN-α與NAs 的治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯合方案較PegIFN-α單葯在治療結束時HBeAg 轉換、HBsAg 清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優勢，但未顯著改善停葯後的持久應答率。另有研究顯示在PegIFN-α基礎上加用ETV，並未提高HBeAg 血清學轉換率以及HBsAg 清除率。

使用NAs 降低病毒載量後聯合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs 單葯在HBeAg 血清學轉換及HBsAg 下降方面有一定的優勢。一項多中心隨機開放研究顯示，HBeAg陽性慢乙肝患者使用ETV 單葯治療9~36 個月並達到HBV DNA <1000 copies/ml 以及HBeAg<100 PEIU/ml 的患者，序貫Peg-IFN-α-2a 治療48 周的患者相較繼續使用ETV 單葯治療患者有較高的HBeAg 血清學轉換率（14.9% vs. 6.1%）和HBsAg 清除率（8.5% vs. 0%）；另一項研究顯示HBeAg 陽性患者接受NAs（拉米夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯）治療1~3年後達到HBV DNA < 200 IU/mL 及HBeAg 轉陰者，再接受PegIFN-α-2a 序貫治療48 周的HBsAg 清除率及轉換率分別為16.2%和12.5%。

（二）IFN-α抗病毒療效的預測因素

治療前的預測因素

HBeAg 陽性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治療HBeAg 血清學轉換率更高：1) HBV DNA<2x108 IU/ml;2) 高ALT 水平；3) 基因型為A 或B 型；4)基線低HBsAg水平；5) 肝組織炎症壞死G2 以上；而HBeAg 陰性慢乙肝患者還無有效的治療前預測病毒學應答的因素。在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優先考慮Peg IFN-α治療。

治療過程中的預測因素

HBeAg 陽性慢乙肝患者治療24 周HbsAg 和HBV DNA 的定量水平是治療應答的預測因素。接受PegIFN-α治療，如果24 周HBsAg<1500 IU/ml，繼續單葯治療至48 周可獲得較高的HBeAg 血清學轉換率。對於基因型A 型和D 型患者，若經過12 周PegIFN-α治療未發生HBsAg 定量的下降，建議停止治療（陰性預測值97%-100%）。對於基因型B型和C 型患者，若經過12 周PegIFN-α治療，HBsAg 定量仍大於20,000 IU/mL，建議停止治療（陰性預測值92%-98%）。無論哪種基因型，若經過24 周治療HBsAg 定量仍大於20,000IU/mL，建議停止PegIFN-α治療。

HBeAg 陰性慢乙肝患者治療過程中HBsAg 的下降、HBV DNA 水平是停葯後持續病毒學應答的預測因素。如果經過12 周治療後HBsAg 未下降且HBV DNA 較基線下降<2Log10 IU/ml，應考慮停止PegIFN-α治療，具體請參見「抗病毒治療推薦意見」。

（三）干擾素的不良反應及其處理

1．流感樣症候群表現為發熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同時服用解熱鎮痛葯。

2．一過性外周血細胞減少中性粒細胞絕對計數≤ 0.75×10/L 和（或）血小板< 50×10/L，應降低IFN-α劑量；1~2 周后複查，如恢復，則逐漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數≤0.5×10/L 和（或）血小板<25×109/L，則應暫停使用IFN。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 或細胞粒巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) 治療。

3．精神異常可表現為抑鬱、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFN，必要時會同精神心理方面的專科醫師進一步診治。

4．自身免疫性疾病一些患者可出現自身抗體，僅少部分患者出現甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫師會診共同診治，嚴重者應停葯。

5．其他少見的不良反應包括腎臟損害、心血管併發症、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止干擾素治療。

（四）IFN-α治療的禁忌證

IFN-α治療的絕對禁忌證包括：妊娠或短期內有妊娠計劃、精神病史(具有精神分裂症或嚴重抑鬱症等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴重感染，視網膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎疾病。

IFN-α治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑鬱症史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數<1.0×109/L 和（或）血小板計數<50×109/L。

十三、NAs 治療和監測

（一）五種NAs 藥物療效

1. 恩替卡韋(entecavir, ETV)

III 期隨機對照雙盲臨床試驗表明，在HBeAg 陽性慢性乙肝患者中，ETV 治療48 周時的HBV DNA 轉陰（< 300 拷貝/mL）率為67%、HBeAg 血清學轉換率為21%、ALT 復常率為68%、肝組織學改善率為72%。在HBeAg 陰性慢性乙肝患者中，ETV 治療48 周時的HBV DNA 轉陰（< 300 拷貝/mL）率為90%、ALT 復常率為78%、肝組織學改善率為70%。

ETV 長期治療隨訪的研究表明，HBeAg 陽性慢性乙肝患者接受ETV 治療5 年，HBVDNA 轉陰（< 300 拷貝/mL）率可達94%，ALT 復常率為80%。在NAs 初治乙肝患者中（HBeAg 陽性或陰性），ETV 治療5 年的累積耐葯發生率為1.2%，然而，在已發生拉米夫定(LAM)耐葯的患者中，ETV 治療5 年的累積耐葯發生率升高至51%。應用ETV 治療5 年的肝臟組織學研究顯示，55/57（88%）獲得肝纖維化改善，4/10(40%)肝硬化逆轉。嚴重肝病患者有發生乳酸酸中毒的報告，應引起關注。

2. 富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）

III 期隨機對照雙盲臨床試驗表明，在HBeAg 陽性慢性乙肝患者中，TDF 治療48 周的HBV DNA 轉陰（< 400 拷貝/mL）率為76%、HBeAg 血清學轉換率為21%、ALT 復常率為68%。在HBeAg 陰性慢性乙肝患者中，TDF 治療48 周的HBV DNA 轉陰（< 400 拷貝/mL）率為93%、ALT 復常率為76%。

肝組織學研究表明，TDF 治療5 年的組織學改善率為87%，纖維化逆轉率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中（Ishak 評分為5 或6），經5 年治療後，71%患者的Ishak評分下降至少1 分。

近期完成的TDF 長期隨訪研究表明，經過8 年TDF 治療，HBeAg 陽性患者的HBV DNA轉陰（< 400 拷貝/mL）率為98%，HBeAg 血清學轉換率為31%，HBsAg 消失率為13%。HBeAg 陰性患者的HBV DNA 轉陰（< 400 拷貝/mL）率為99.6%。未檢測到TDF 相關耐葯。在長期治療過程中，2.2%的患者發生血肌酐升高≥0.5 mg/dL，1%的患者發生肌酐清除率低於50 mL/min，長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生。

TDF 治療NAs 經治患者48 周至168 周的研究顯示，無論是LAM 耐葯、ADV 耐葯、ETV 耐葯，還是ADV 應答不佳、LAM 和ADV 聯合耐葯等情況，TDF 都表現出較高的病毒學應答，且耐受性良好。

3. 替比夫定（telbivudine，LdT）

國內隨機、雙盲、多中心III 期臨床試驗的52 周結果，以及全球多中心研究104 周結果均表明，LDT 抗病毒活性優於LAM，且耐葯發生率低於LAM，但總體耐葯率仍然偏高。國內外臨床研究提示，基線HBV DNA<109 拷貝/mL 及ALT?2ULN 的HBeAg 陽性患者，或HBV DNA<107 拷貝/mL 的HBeAg 陰性患者，經LDT 治療24 周時如達到HBVDNA﹤300 拷貝/mL，治療到1 年、2 年時有更好的療效和較低的耐葯發生率LDT 的總體不良事件發生率和拉米夫定相似，但治療52 周和104 周時發生3-4 級肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5% 和12.9%，而LAM 組分別為3.1%和4.1%。有個案發生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報告，應引起關注。

4. 阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)

國內外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明顯抑制HBV DNA複製、促進ALT復常、改善肝組織炎症壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3和5年時，HBV DNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和58%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%、43%和48%；耐葯率分別為0%、1.6%、3.1%和20%。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復常率為69%；治療5年時，有肝臟炎症壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時患者的累積耐葯基因突變發生率為29%、病毒學耐葯發生率為20%、臨床耐葯發生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。

ADV聯合LAM，對於LAM耐葯的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進ALT復常，且聯合用藥者對ADV的耐葯發生率更低。

ADV 長期治療5 年時，血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者達3%，但血清肌酐的升高為可逆性。長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生。

5. 拉米夫定（lamivudine, LAM）

國內外隨機對照臨床試驗結果表明，每日1 次口服100 mgLAM 可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg 血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4 和5 年時分別為16%、17%、23%、28%和35%。隨機雙盲臨床試驗表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3 年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及肝癌的發生率。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療後也能改善肝功能，延長生存期。

隨治療時間延長，病毒耐葯突變的發生率增高(第1、2、3、4 年分別為14%、38%、49%和66%)。

（二）NAs 治療中預測療效和優化治療

應用NAs 治療慢性乙型肝炎，強調首選高基因耐葯屏障的藥物；如果應用低基因耐葯屏障的藥物，應該進行優化治療或聯合治療。有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐葯發生率。據此提出了NAs 治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強調治療早期病毒學應答的重要性，並提倡根據HBV DNA 監測結果給予優化治療。在國家科技重大專項支持下開展的一項採用路線圖概念的前瞻性多中心臨床試驗EFFORT 研究，其2 年結果表明，對於LDT 治療早期應答良好的患者（24 周HBV DNA＜300 拷貝/ml）繼續單葯治療，治療2 年88.6%的患者實現HBV DNA＜300 拷貝/ml，HBeAg 血清學轉換率為41.3%，耐葯率為5.5%；對於LDT 治療早期應答不佳的患者（24 周HBV DNA≥300拷貝/ml），加用ADV 優化治療，2 年HBV DNA＜300 拷貝/ml 者為71.1%，耐葯發生率為0.5%。應用優化治療方案治療，整體試驗人群2 年HBV DNA＜300 拷貝/ml 者為76.7%，耐葯率為2.7%。從國內外研究數據來看，優化治療可以提高療效減少耐葯的產生，但總體耐葯發生率仍高於ETV 和TDF（非頭對頭比較）。

（三）NAs 治療的監測

1. 治療前相關指標基線檢測: （1）生化學指標，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學標誌，主要有HBV DNA 和HBeAg、抗-HBe；（3）根據病情需要，檢測血常規、血清肌酐和肌酸激酶等；（4）肝臟無創性肝纖維化檢測，如肝臟彈性檢測；（5）如條件允許，治療前後可考慮肝穿刺檢查。

2. 密切關注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停葯等情況，確保患者已經了解隨意停葯可能導致的風險，提高患者依從性。

3. 少見、罕見不良反應的預防和處理：NAs 總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發生，如腎功能不全（主要見於阿德福韋酯治療）、低磷性骨病（主要見於阿德福韋酯、替諾福韋治療）、肌炎（主要見於替比夫定治療）、橫紋肌溶解（主要見於替比夫定）、乳酸酸中毒等（可見於拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定），應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史，以減少風險。對治療中出現血肌酐、CK 或乳酸脫氫酶明顯升高，並伴相應臨床表現者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等症的患者，應密切觀察，一旦確診為尿毒症、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停葯或改用其它藥物，並給予積極的相應治療干預。

4. 耐葯監測：耐葯是NAs 長期治療CHB 所面臨的主要問題之一。耐葯可引發病毒學突破、生化學突破、病毒學反彈及肝炎發作，少數患者可出現肝臟失代償、急性肝衰竭，甚至死亡。

（四）NAs耐葯的預防和處理

1．嚴格評估患者是否需要抗病毒治療：對於肝臟炎症病變輕微、難以取得持續應答的患者（如ALT 正常、HBeAg 陽性的免疫耐受期），特別是當這些患者<30 歲時，不宜開始抗病毒治療。

2．NAs 的選擇：開始治療時優先推薦ETV 和TDF（ⅠA）。

3．治療中定期檢測HBV DNA 以及時發現原發性無應答或病毒學突破。一旦發生病毒學突破，應進行基因型耐葯的檢測，並儘早給予挽救治療（詳見下表）。對於核苷（酸）類藥物發生耐葯者，改用IFN 類聯合治療的應答率較低（ⅡA）。

十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理

抗病毒治療推薦意見

（一）HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者

在HBV 感染自然史中，部分ALT 升高的HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者在隨訪過程中隨著肝內炎症活動的減輕，可出現自發的HBeAg 血清學轉換，ALT 恢復正常140。因此，對於ALT 升高的HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者建議先觀察3-6 個月，如未發生自發性的HBeAg 血清學轉換且ALT 持續升高，再考慮開始抗病毒治療。

藥物選擇：

推薦意見5：對初治患者優先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1）。對於已經開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程中按照「路線圖」概念指導用藥以提高療效並降低耐葯的發生1（A1）。

推薦療程：

推薦意見6：核苷（酸）類藥物：建議總療程至少4 年，在達到HBV DNA 低於檢測下限、ALT 復常、HBeAg 血清學轉換後，再鞏固治療至少3 年（每隔6 個月複查一次）仍保持不變者，可考慮停葯，但延長療程可減少複發（B1）。

推薦意見7：普通干擾素和聚乙二醇干擾素：推薦療程為1 年，但治療早期應答可幫助預測療效。對於基因型A 型和D 型患者，若經過12 周聚乙二醇干擾素治療未發生HBsAg定量的下降，建議停止治療（陰性預測值97%-100%）。對於基因型B 型和C 型患者，若經過12 周聚乙二醇干擾素治療，HBsAg 定量仍大於20,000 IU/mL，建議停止治療（陰性預測值92%-98%）。無論哪種基因型，若經過24 周治療HBsAg 定量仍大於20,000 IU/mL，建議停止治療。（B1）。

（二）HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者

HBeAg 陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停葯後肝炎複發率高，因此治療療程宜長。

藥物選擇：

推薦意見8：對初治患者優先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1）。對於已經開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程中按照「路線圖」概念指導用藥以提高療效並降低耐葯的發生（A1）。

推薦療程：

推薦意見9：核苷（酸）類似物：建議治療達到HBsAg 消失且HBVDNA 檢測不到，再鞏固治療1 年半（經過至少3 次複查，每次間隔6 個月）仍保持不變時，可考慮停葯（B1）。

推薦意見10：干擾素類：推薦療程1 年，但治療早期應答可幫助預測應答。若經過12周聚乙二醇干擾素治療未發生HBsAg 定量的下降，且HBV DNA 較基線下降< 2 Log，建議停止治療(陰性預測值97%-100%)104。（B1）。

（三）代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者

對於病情已經進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。

藥物選擇：

推薦意見11：對初治患者優先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1）。IFN有導致肝衰竭等併發症的可能，因此禁用於失代償期肝硬化患者，對於代償期肝硬化患者也應慎用。（A1）。

患者的隨訪管理

慢性HBV 攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者的隨訪

慢性HBV 攜帶者因處於免疫耐受期，一般情況下患者肝內無炎症活動或僅有輕微炎症，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，所以目前不推薦抗病毒治療141。但相當一部分免疫耐受期患者在成年後隨著免疫耐受的打破會出現肝炎活動45。因此，對於HBV 攜帶者應每3-6個月進行血常規、生物化學、病毒學、AFP、B 超和無創肝纖維化檢查等檢查，必要時行肝活檢，若符合抗病毒治療指征，應及時啟動治療。

非活動性HBsAg 攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類患者有發展成HBeAg 陰性慢性乙型肝炎的可能，且長期隨訪仍有發生HCC 的風險150，因此建議每6 個月進行血常規、生物化學、病毒學，AFP、B 超和無創肝纖維化檢查等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應及時啟動治療。

圖1 慢性HBV 感染者管理流程圖

抗病毒治療過程中的患者隨訪

抗病毒治療過程中定期隨訪的目的是為了監測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐葯和副作用。

表6 抗病毒治療過程中的檢查項目及頻率

治療結束後的患者隨訪

治療結束後對停葯患者進行密切隨訪的目的在於能夠評估抗病毒治療的長期療效，監測疾病的進展以及HCC 的發生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答，在停葯後三個月內應每月檢測1 次肝功能，HBV 血清學標誌物及HBV DNA；之後每3 個月檢測1次肝功能，HBV 血清學標誌物及HBV DNA，至少隨訪1 年時間，以便及時發現肝炎複發及肝臟功能惡化。此後，對於持續ALT 正常且HBV DNA 低於檢測下限者，建議至少每年進行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超聲影像檢查。對於ALT 正常但HBV DNA 陽性者，建議每6 個月檢測1 次HBV DNA 和ALT，AFP 和超聲影像檢查。對於肝硬化患者，應每3個月檢測AFP 和腹部超聲顯像，必要時做CT 或MRI 以早期發現HCC。對肝硬化患者還應每l~2 年進行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見

1. 無應答及應答不佳患者

經過規範的普通IFN-α或PegIFN-α治療無應答的患者，可以選用NAs再治療（A1）。在依從性良好的情況下，使用耐葯基因屏障低的NAs治療後原發無應答或應答不佳的患者，應及時調整治療方案繼續治療（A1）。對於使用ETV或TDF治療後出現原發無應答或應答不佳的患者，是否需要調整治療方案目前仍未闡明。

2. 應用化療和免疫抑製劑治療的患者

慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療，尤其是接受大劑量類固醇治療過程中，大約有20%~50%的患者可以出現不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現急性肝衰竭甚至死亡。高病毒載量是發生乙型肝炎再活動最重要的危險因素。預防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動153。並建議選用強效低耐葯的ETV或TDF治療。

免疫抑製藥物分為高、中、低風險三類，高風險免疫抑製劑是指引起HBV再激活的可能性超過10%，如B淋巴細胞活性抑製劑( 如利妥昔單抗或奧法木單抗)、蒽環黴素衍生物( 如阿黴素、表阿黴素等)、或類固醇激素如強的松10～20mg/天持續4周以上或甚至更高劑量者。

中風險免疫抑製劑是指引起HBV再激活的可能性在1%～10%之間，如TNF抑製劑（如依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、英夫利昔單抗等）、其它細胞因子或整合素抑製劑（阿巴西普等）、酪氨酸蛋白酶抑製劑（伊馬替尼等）、類固醇激素<10mg/天但持續4周以上者。

低風險類免疫抑製劑是指可能引起HBV再激活的可能性在1%以下，如咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤等，或口服類固醇激素少於一周。

對於所有因其他疾病而接受化療、免疫抑製劑治療的患者，在起始治療前都應常規篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，並評估接受免疫抑製劑的風險程度。若HBsAg陽性或HBsAg陰性、抗HBc 陽性患者使用高/中風險免疫抑製劑，須給予核苷(酸)類似物預防性抗病毒以預防HBV 再激活，抗病毒治療需至少維持至結束免疫抑製劑治療後6個月( 對使用B 淋巴細胞活性抑製劑患者至少為12 個月)。對HBsAg 陽性/抗-HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗- HBc陽性患者使用低風險免疫抑製劑，不建議常規使用預防性抗病毒治療。對於抗HBs抗體和抗HBc雙陽性者在接受一些高、中危類免疫抑製劑尤其是高危類藥物時仍有部分患者出現HBV再激活導致肝炎複發，因此仍建議對於這些患者除了應密切監測HBV血清學標誌物和HBVDNA外，還應兼顧使用的免疫抑製劑藥物的特性和HBV感染後的肝臟疾病狀態等，綜合評估給予患者制定安全有效的治療措施（A1）。在化療和免疫抑製劑治療停止後，應當繼續治療6個月以上。核苷(酸) 類似物停用後可出現複發，甚至病情惡化，應注意隨訪和監測（A1）。

3. HBV 和HCV 合併感染患者的治療

HBV 合併HCV 感染要綜合患者HBV DNA 載量、HCV RNA 載量以及ALT 情況，採取不同治療方案。對HBV DNA 低於檢測下限，HCV RNA 可檢出者參照抗HCV 治療方案（A1）。HBV DNA 和HCV RNA 均可檢出，應先用標準劑量PegIFN-α?和利巴韋林治療3 個月，如HBV DNA 下降小於2log10 IU/mL 或升高，建議加用ETV 或TDF 治療；或換用抗HCV 直接作用抗病毒藥物並加用ETV 或TDF 治療（A1）。

4. HBV 和HIV 合併感染患者的治療

對於近期不需要進行抗逆轉錄病毒治療（ART）（CD4+T 淋巴細胞＞500/μl），如符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標準的患者，建議使用PegIFN-?或ADV 抗乙肝病毒治療（C1）。對一過性或輕微ALT 升高（1～2×ULN）的患者，建議肝組織學活檢或無創肝纖維化評估（B2）。

CD4+T 淋巴細胞≤500/μl 時，無論慢性乙型肝炎處於何種階段，均應開始ART，優先選用TDF 加LAM，或TDF 加FTC（A1）。對於正在接受ART 且治療有效的患者，若ART 方案中無抗HBV 藥物，則可加用核苷（酸）類似物或PegIFN-α?治療（C2）。

當需要改變ART 方案時，除非患者已經獲得HBeAg 血清學轉換、並完成了足夠的鞏固治療時間，不應當在無有效藥物替代前中斷抗HBV 的有效藥物（B1）。

5. 乙型肝炎導致的肝衰竭

對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性肝衰竭患者應儘早應用NAs 抗病毒治療，建議選擇ETV 或TDF。抗病毒治療應持續至發生HBsAg 血清學轉換(C1)。對於慢加急/亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV DNA 陽性就應抗病毒治療；肝臟移植患者只要HBsAg 或/和HBV DNA 陽性都應進行抗病毒治療，首選ETV 或TDF (A1)。肝衰竭患者抗病毒治療中應注意監測血漿乳酸水平(C1)。

6. 乙型肝炎導致的HCC

HBV 感染在中國HCC 患者發生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎。對於合併HBV感染的肝細胞癌患者，外科手術切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導致HBV複製活躍。較多的研究顯示，HCC 肝切除術時HBV DNA 水平是預測術後複發的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的無複發生存期及提高總體生存率。因此，對HBVDNA 陽性的HCC 患者建議應用NAs 抗病毒治療，並優先選擇恩替卡韋或替諾福韋治療(A1)。

7. 肝移植患者

對於HBV 相關疾病接受肝移植的患者，推薦儘早使用抑制HBV 作用強且耐葯發生率低的核苷（酸）類似物治療，以獲得儘可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。對於移植肝HBV 再感染低風險患者，即移植前患者HBVDNA 不可測，可在移植前直接予恩替卡韋或替諾福韋治療，術後無需使用HBIG（B1）。對於移植肝HBV 再感染高風險患者，術中無肝期給予HBIG，移植後主要抗病毒方案為NAs 聯合低劑量HBIG，其中選擇ETV 或TDF聯合低劑量HBIG 能更好地抑制肝移植術後乙型肝炎複發(A1)。對於已經使用其他NAs藥物的患者需密切監測耐葯發生，及時調整治療方案。HBV 相關肝移植患者需要終身應用抗病毒藥物以預防乙型肝炎複發（A1）。

8. 妊娠相關情況處理

有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治療適應症，應盡量在孕前應用干擾素或NAs治療，以期在孕前6 個月完成治療。在治療期間應採取可靠避孕措施(A1)。

對於妊娠期間乙型肝炎發作患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通並權衡利弊後，可以使用TDF 或LDT 抗病毒治療(B1)。

對於抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用干擾素治療，建議終止妊娠（B2）。如應用口服NAs 藥物：若應用的是妊娠B 級藥物(LDT 或TDF)或LAM，在充分溝通、權衡利弊的情況下，治療可繼續；若應用的是ETV、ADV，在充分溝通、權衡利弊的情況下，需換用TDF 或LDT 繼續治療，不建議終止妊娠（A1）。

妊娠患者血清HBV DNA 高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標準乙肝免疫預防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV 母嬰傳播的發生率。妊娠中後期如果檢測HBVDNA 載量大於2×10IU/ml，在與患者充分溝通並權衡利弊後，可於妊娠第24～28 周開始給予TDF、LDT 或LAM（A1）。建議於產後1～3 個月停葯，停葯後可以母乳餵養（C2）。男性抗病毒治療患者的生育問題：應用干擾素治療的男性患者，應在停葯後6 個月方可考慮生育；應用NAs 抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據表明NAs 治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。（C2）

9．兒童患者

兒童HBV 感染者常處於免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對於進展期肝病或肝硬化患兒，應及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監督管理局批准用於兒童患者治療的藥物包括普通IFN -α（2~17 歲）、LAM（2~17 歲）、ADV（12~17 歲）、ETV（2~17 歲）、TDF（12~17 歲）。臨床試驗表明普通IFN-α治療兒童患者的

療效與成人患者相當。IFN -α用於兒童患者的推薦劑量為每周3 次，每次3~6 MU/m體表面積，最大劑量不超過10 MU/m。但IFN-?不能用於1 歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎上，2~11 歲也可選用ETV 治療，12~17 歲可選用ETV 或ＴＤＦ治療(A1)。劑量參照美國FDA 和WHO 推薦意見。

表7 兒童使用核苷（酸）類葯的推薦劑量

10、腎損害患者

核苷（酸）類似物抗病毒治療是HBV 相關腎小球腎炎治療的關鍵，推薦使用強效、低耐葯的藥物。ＮＡｓ多數以藥物原型通過腎臟清除，因此，用藥時需根據患者的腎功能受損程度進行給葯間隔和/或劑量調整，具體劑量調整方案可參考相關藥品說明書。對於已經存在腎臟疾患及其高危風險的CHB 患者，應儘可能避免應用ＡＤＶ或ＴＤＦ。有研究提示ＬＤＴ可能具有改善eGFR 的作用，但其機制不明。對於存在腎損害風險的CHB 患者，推薦使用ＬＤＴ或ＥＴＶ治療(B1)

推薦意見：

推薦意見12：經過規範的普通IFN-α或PegIFN-α治療無應答的患者，可以選用核苷（酸）類藥物再治療。在依從性良好的情況下，對於使用耐葯基因屏障低的核苷（酸）類藥物治療後原發無應答或應答不佳的患者，應及時調整治療方案繼續治療。（A1）

推薦意見13：對於所有因其他疾病而接受化療、免疫抑製劑治療的患者，在起始治療前都應常規篩查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，並評估接受免疫抑製劑的風險程度給予相應的處理，包括預防性抗病毒治療和臨床監測。（A1）

推薦意見14：對於HBV 合併HIV 感染者，若CD4+T 淋巴細胞≤500/μl 時，無論慢性乙型肝炎處於何種階段，均應開始ART，優先選用TDF 加LAM，或TDF 加FTC（A1）。

推薦意見15：對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性、慢加急性肝衰竭患者應儘早應用NAs 抗病毒治療，建議選擇ETV 或TDF（A1）。

推薦意見16：對HBV DNA 陽性的HCC 患者建議應用ＮＡｓ病毒治療，並優先選擇恩替卡韋或替諾福韋治療（A1）。

推薦意見17：對於移植前患者HBV DNA 不可測的HBV 再感染低風險患者，可在移植前予恩替卡韋或替諾福韋治療，術後無需使用HBIG（B1）。對於移植肝HBV 再感染高風險患者，肝移植後主要抗病毒方案為核苷（酸）類似物聯合低劑量HBIG，其中選擇恩替卡韋或替諾福韋聯合低劑量HBIG 能更好地抑制肝移植術後乙型肝炎複發（A1）。

推薦意見18：妊娠期間乙型肝炎發作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通並權衡利弊後，可以使用替諾福韋或替比夫定抗病毒治療（A1）。

推薦意見19：對於抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用干擾素治療，建議終止妊娠（B2）。若應用的是妊娠B 級藥物(替比夫定或替諾福韋)或拉米夫定，治療可繼續；若應用的是恩替卡韋和阿德福韋酯，需換用替諾福韋或替比夫定繼續治療，不建議終止妊娠（A1）。

推薦意見20：為進一步減少HBV 母嬰傳播，妊娠中後期HBV DNA 載量大於2×10IU/ml，在充分溝通、權衡利弊的情況下，可於妊娠第28 周開始給予替諾福韋、替比夫定或拉米夫定，建議於產後1～3 個月停葯，停葯後可以母乳餵養（B1）。

推薦意見21：對於兒童進展期肝病或肝硬化患兒，應及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。1 歲以上兒童可考慮IFN-α治療。2 歲以上可選用恩替卡韋治療，12 歲以上可選用替諾福韋治療(A1)

推薦意見22：對於已經存在腎臟疾患及其高危風險的CHB 患者，應儘可能避免應用阿德福韋酯或替諾福韋酯。對於存在腎損害風險的CHB 患者，推薦使用恩替卡韋或替比夫定治療（B1）。

十六、待解決的問題

1. 生物學標誌在乙肝自然史、治療指證、療效預測及預後判斷方面的地位和作用

2. 肝纖維化無創診斷手段在治療適應證、療效判斷及長期隨訪中的地位和作用

3. ＮＡｓ和IFN 聯合/序貫方案的療效確認及成本效果分析

4. 尋找預測NA 停葯的臨床標準及生物學標誌

5. 長期NA 治療對肝硬化逆轉、HCC 發生率的影響

6. 長期NA 治療的安全性以及妊娠期NA 治療對母嬰長期安全性的影響

7. 基於長期隨訪隊列及大資料庫的臨床療效研究

8. 探索建立醫患互動新型慢病管理模式，提高病人依從性

9. 開展衛生經濟學研究、探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑

10. 探索清除HBsAg 的新療法及HBsAg 清除後的長期臨床轉歸

作者按姓氏筆畫排序：王貴強，王福生，成軍，任紅，庄輝，孫劍，李蘭娟，李傑，孟慶華，趙景民，段鍾平，侯金林，賈繼東，唐紅，盛吉芳，彭劼，魯鳳民，謝青，魏來