聽劉喆主任談肺癌的臨床分期、病理分型和綜合治療

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清華細胞治療科普講堂於2016年9月8日正式開講，9月22日我們再次榮幸邀請到首都醫科大學附屬北京胸科醫院腫瘤科 劉喆主任，劉主任1991年畢業於首都醫科大學醫療系，在首都醫科大學附屬北京胸科醫院內科工作至今，一直從事腫瘤內科特別是肺癌的臨床工作。2010年院內科學專業博士畢業，2008年赴美國德州休斯頓M.D.Anderson腫瘤中心學習美國門診肺癌診治過程以及先進的腫瘤綜合治療的理念、方法和手段。目前工作研究的方向是有關肺癌的早期診斷、肺癌的綜合治療、晚期肺癌的規範化治療。

劉主任是非常著名的肺癌專家，此次講肺癌治療非常重要的臨床分期、病理分型和綜合治療方案。裡面有專家想對患者說的心裡話，乾貨滿滿，目前文字已整理完畢，以饗讀者。

內容來源丨 清華細胞治療肺癌科普微信課堂

主講嘉賓丨 首都醫科大學附屬北京胸科醫院腫瘤科 劉喆主任

特邀嘉賓丨 清華大學醫學中心細胞治療研究所所長 張明徽教授

張明徽教授：

首都醫科大學附屬北京胸科醫院腫瘤科劉喆主任、各位群里的聽眾，大家好，我是清華大學醫學中心細胞治療研究所的張明徽，第一次公開課因為出差沒有跟大家一起討論，第二次課程我跟劉喆主任會參與肺癌的綜合治療的一些討論，歡迎大家關注我們清華細胞治療的公開課。這個群里應該有不少我們清華細胞治療微信課堂的老朋友，也歡迎各位老朋友。

劉喆主任：

張教授好，各位朋友，大家晚上好，很高興又來到我們的清華細胞治療肺癌科普微信課堂。第一次簡單就肺癌的發病情況和肺癌治療的難度做了一個很淺顯的介紹。我跟張教授溝通以後，我們第二次肺癌的科普重點放到有關肺癌新的臨床分期和病理分型，後面跟張教授一起談談肺癌綜合治療的情況，最後一個環節還是我們互動的環節，就是回答大家關心的有關肺癌的一些問題。

劉喆主任：

我們今天就直入主題。肺癌的分期和病理分型是肺癌臨床治療的一個前提和基礎，經常可以在門診和病房看到我們相關的病人很焦急地要求儘快進入到肺癌的臨床治療階段。我經常也回答說，我們必須在治療前要解決病理的診斷，這一點非常重要。第二個就是臨床的分期，就是它對應的治療手段是什麼，是局部治療為主還是全身治療為主，所以肺癌臨床的分期和病理的分型是非常重要的。

肺癌新的臨床分期

臨床上70%的肺癌患者確診已中晚期

肺癌的臨床分期，現在我們大家可以在微信課堂里看到我們的圖片，就是我上傳了一個最新版、即將於明年正式執行第八版的臨床分期。實際上肺癌臨床分期最早來源於外科手術系統的分期，另外，各個學會甚至各個國家，比如說美國和歐盟都有他們的臨床肺癌TNM分期，但是目前來講認可度最高的是世界衛生組織和世界肺癌研究聯合會共同推出的這一版。肺癌的臨床分期目前來講已經修訂了八版，這個修訂主要是來源於全球的各個國家的各個期別的肺癌患者生存和治療的信息。第八版分期是源於七萬多全球各國患者的臨床資料，其中包括大概有一千多例來自中國患者的資料。

目前來講， TNM分期，簡要的理解成T表示腫瘤的大小，那就是肺癌病變的大小；N代表的是淋巴結轉移的情況；M意味著肺癌的遠處轉移的一個狀態；所以TNM分期涵蓋了肺癌的一個臨床特點、局部轉移和遠處轉移的狀況。大家在圖上可以看到做手術的病人，臨床上基本是I期和II期的病人，到III期是非常有爭議的一個部分，III期的患者意味著腫瘤的T的大小可能會達到一定程度，相對比較大。第二個問題就是它的淋巴結轉移的情況可能相對更複雜，原則上我們III期B以後的，包括III期B的，多數患者沒有辦法進行手術治療。而三期B以後的比如說IV期的患者基本是晚期的患者，那麼IV期還有IV期A和IV期B的。臨床上一般將I期和II期的肺癌患者稱為相對早期的肺癌患者，而III期的肺癌患者相對偏中期，IV期就是晚期的，所以III期B和IV期稱為中晚期肺癌的患者。實際上在真正在臨床中，沒有像現在體檢普及的一個狀態下，臨床上70%的肺癌患者確診已經是中晚期的患者。

TNM分期很好地解決了臨床上對肺癌患者患病嚴重程度的一個評估。另外，因為有了TNM分期，世界各國相關的臨床醫生可以非常好地應用分期來做治療方法和愈後的比對。因為有了相同的分期標準，我們對數據的真實性就有了可靠的保證，所以TNM分期是目前應用最廣、認知度最高的肺癌臨床分期的方法，這個分期不斷更新，我們今天在微信課堂看到的第八版分期是2015年開始修訂的，那麼2017年就是明年正式在臨床上應用。

肺癌病理分型進展

從組織學到分子學分型的變革

談完肺癌的臨床分期，我想再跟各位朋友簡單談一談肺癌的病理分型。

我們看到的圖片是03年之前我們的非小細胞肺癌以及小細胞肺癌的病理分型，我們籠統稱為肺癌的分型。

根據形狀不一樣去做簡單的分型，大體上我們可以把肺癌分成肺鱗癌、肺腺癌、肺大細胞癌，這三類稱為肺的非小細胞肺癌。還有一類是肺的小細胞肺癌。小細胞肺癌和非小細胞肺癌因為生物學特性、治療方法的不一樣，所以作為一個獨立的肺癌病理分型。

因為從03年左右發現了肺癌驅動基因的一些變化，特別是表皮生長因子酪氨酸激酶這條信號通路-就是大家熟悉的EGFR這條信號通路，也有相應的一些藥物，比如說第一代的EGFR的TKI（酪氨酸激酶抑製劑），包括：易瑞沙、特羅凱以及國產的凱美納。從03年之後實際上肺癌的病理分型就是由簡單的形態學分型，過渡到今天的分子病理分型。目前非小細胞肺癌佔到了肺癌整個類型的75%，非小細胞類型病理類型中肺腺癌又佔了一半，鱗癌佔據了相當多的一部分，大概30%-40%，大細胞肺癌或者混合型的肺癌佔據非常少的一部分。

2015年世界衛生組織和美國的病理醫師協會也修訂了肺癌的病理分型。其中主要的一部分是強調了免疫組化即免疫組織化學染色在肺癌病理分型的地位和作用。倒退到十年前，臨床醫生看到的病理報告，比如說診斷是非小細胞肺癌，至於具體的非小細胞肺癌的分型很難做到，或者寫NOS就是不明病理類型的肺癌，只是判斷到是肺癌這個層次，但是並沒有具體就到底是什麼類型的肺癌給予一個判斷。

現在，美國的病理分型醫師協會要求用免疫組織化學鑒定肺癌的具體分型，到底是鱗癌、腺癌，是大細胞癌還是混合型肺癌，給予具體的一個判斷，盡量減少來源不明的肺癌或者只是查到惡性細胞，不能確定病理類型的做法。

新的肺癌病理分型的第二個特點就是將大細胞癌作為一個特殊的分子病理分型給予了相應的重視。提到大細胞癌的診斷只能是手術標本的一個診斷，那小標本診斷大細胞肺癌的時候，要非常慎重。另外大細胞肺癌現在歸到了內分泌來源的腫瘤，這裡分成大細胞來源的腫瘤、小細胞來源的腫瘤，還有其它的合併內分泌成分的一個肺癌的理念，因為新的肺癌的病理分型更強調了跟臨床的治療、臨床的信號傳導通路的研究連接得更加緊。

目前來講分子病理分型給目前臨床帶來了很多治療上的變化。 就像我們目前可以在微信課堂里看到的這張圖所顯示的，如果非小細胞肺癌我們做了（形態學）的病理分型，也做了分子病理的分型，實際上對有驅動基因靶點治療的患者，他的治療是不同於右面那個沒有驅動基因的患者的治療。這一部分病人目前還需要傳統的化療結合針對腫瘤微環境的治療。

剛才我們談到了肺癌的臨床分期，TNM分期以及肺癌新的病理分型，雖然這種臨床分期和病理分型不斷與時俱進，但是新的TNM分期還沒有解決一些問題，也留下了一些遺憾。比如說新的TNM分期並沒有考慮到EGFR基因突變的這一部分病人的愈後情況，比如說新的肺癌的病理分型也沒有具體到一些我們更關注的一些少見位點或者新的信號通路的相關的分子分型的一個大的情況。另外在肺癌的分期中只是強調了腫瘤的實性成份的大小，對體檢中發現的磨玻璃樣改變這種影像學的改變，新的肺癌的臨床分期並沒有涉及到這一部分患者的數據。對於肺癌的臨床分期和病理分型，實際上是隨著我們對這個疾病的越來越深的了解和對它們生物學特性的熟知，以及肺癌新的信號傳導通路的發現，對新的生物學的特性的真實情況有了進一步的了解。

肺癌的綜合治療

從腫瘤細胞滅殺到腫瘤微環境的治理

剛才我向各位朋友簡單介紹了一下目前肺癌的臨床分期和新的病理分型大概情況，下面的時間我想和張教授一起我們互動談一談肺癌的綜合性治療，特別是我們應用各種手段的一個治療。

我們目前看到的微信課堂的圖片，是我特地選擇了一個在2011年發表的對於惡性腫瘤的一個特性的總結，實際上就是目前我們認為惡性腫瘤有十大特點。

張明徽教授：

免疫治療從方法論上，我認為跟傳統的手術、放化療的原理是不一樣的，它更重要的是起到一個威懾作用。傳統的治療方法是把敵人找到消滅掉，免疫治療像對待內部的敵人，像警察抓小偷一樣，我們不一定把小偷抓起來關起來。假如說這個警察有足夠的數量，比較勤奮，站在馬路上小偷就乖乖躲在家裡不會出來。所以就腫瘤來講，每個人身體裡頭都有癌細胞，但是並不是每個人都能長成腫瘤，就是依賴於免疫系統強大的防禦作用。免疫治療在腫瘤綜合治療中的地位，打一個比方，腫瘤治療像打一場仗，打仗需要有先鋒、中軍和殿後部隊，手術放化療，更像是先鋒和中軍。免疫治療更像是一個殿後部隊，它是打掃戰場的，我們不要小看打掃戰場的，它有時候作用非常重要，防止敵人能夠捲土重來。

剛才我給大家做了一個簡要的系統描述，免疫治療怎麼起作用，在綜合治療中起到什麼樣的角色，或者在什麼階段使用它。當然現在免疫治療跟化療、跟傳統的治療怎麼配合，現在還沒有很多的臨床證明，但是很多治療方法我們是可以通過邏輯上去推導的。從邏輯上來講，不管是手術，放療還是化療，如果能夠把可見的腫瘤組織給它清剿掉，剩下的不可見腫瘤組織或者腫瘤細胞都有可能通過免疫治療對它進行一個壓制。免疫治療還是非常複雜的，不同免疫治療的方法不能一概而論。

接下來還是再請劉喆主任根據腫瘤的臨床分期及病理分型，再簡要介紹下現在腫瘤化學葯的使用，還有放療的適用症。同時結合化療、放療，我們可以再進一步討論，放化療有沒有這種普遍性跟免疫治療特別是現在的細胞治療去進行一些配合。

劉喆主任：

剛才張教授已經就免疫治療談得很深入和詳細。實際上張教授是一名免疫專業的專家，我想我首先從一個臨床醫生的這個角度，也談一談肺癌的免疫治療。因為就像張教授所說的，攻克腫瘤或者是徹底消滅腫瘤的希望是免疫治療，不管是我們目前的肺癌的手術還是放療，還是藥物治療，要想100%清除掉肺癌腫瘤細胞在體內的生存或者殘存，這有很大的難度。相反，免疫治療是源於機體對異己細胞的一個清除，理論上可以達到最大限度（消滅）甚至是清除體內腫瘤細胞的一個效果，所以免疫治療是新的非常有潛力的一個治療手段，特別是在實體腫瘤包括肺癌的治療中都是這樣。

我們的理想和我們的願望是非常好的，可是目前來講腫瘤的免疫治療特別是肺癌的免疫治療也面臨著一些挑戰和問題。首先肺癌它是一個異質性很強的一類腫瘤，所謂異質性很強，說明肺癌在每個人的個體差異很大，比如說像我們以前講過的長期吸煙得的肺癌和不吸煙得的肺癌是不一樣的。另外肺癌（本身）的個體差異也非常大，比如說我們根據肺癌病理分型的不同，小細胞肺癌和非小細胞肺癌的特性也是不一樣的。

還有一點從臨床的角度來分析肺癌的免疫治療，面臨的難題是（哪些病人會有效的問題）。目前，PD-1、PDL-1這一類的抗體雖然在一些實體瘤上取得了非常好的療效，比如說這類葯的適用症批准的黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌，以後也會在小細胞肺癌中做一些臨床研究，在淋巴瘤、結直腸癌、乳腺癌實體瘤的病人中也會得到新的適用症的批准，但是PD-1、PDL-1（抗體）這一類藥物面臨的困難，就是不知道哪類病人更獲益於這類藥物的治療。因為就像EGFR基因的檢測可以預測EGFR的療效一樣，實際上發現了EGFR基因突變意味著我們找到了能夠有最大效應的應用藥物治療這部分人群的方法，即使這樣也不是100%的EGFR基因突變的病人用易瑞沙、特羅凱都有效。

免疫治療同樣存在這樣的問題，我們到現在為止沒有找到像EGFR基因突變這樣的指標來預測哪一類的病人或者哪一類肺癌更獲益於免疫藥物的治療。目前為止大家認為PDL-1的免疫組化表達，可能高表達PDL-1的這一部分病人可能對於PD-1、PDL-1單抗的療效最好的，但有一個問題，對於PD-1、PDL－1檢測平台統一的問題，各家的檢測試劑不一樣，判讀標準不一樣，所以造成很多廠家的產品難以做一個比對，世界肺癌研究會也在針對這個問題做一個統一和溝通，也可能不久的將來推出一個大家公認的PD-1檢測的統一平台和結果判讀。

免疫治療領域的第二個難點，是這一類藥物的毒副反應是我們不常見或者很難掌控的，比如說致命性的內分泌系統的損傷和肺間質性纖維化的增加，造成患者有一些嚴重的併發症，或者毒副反應，導致患者生活質量甚至是病情的一個加重。

這個領域裡面臨的第三個困境，我上次課堂中反覆強調的，矛和盾是永遠伴生的，這一類藥物在臨床沒有得到廣泛應用的同時，我們已經發現PD-1、PDL-1單抗的一個耐葯的情況的發生，我覺得腫瘤細胞也會很快適應這個藥物的作用，導致相關藥物療效的減低，或者藥物有效治療的持續時間的縮短，所以這也是目前一個非常具有挑戰性的一個問題。另外一個就是伴發我們綜合治療的模式，這個PD-1、PDL-1單抗，免疫治療和我們有效的哪種肺癌治療手段聯合使用才是1+1＞2的協同作用，這個目前是我們不可預知的，或者在不久的將來要探索到的一個問題。實際上現在很多臨床研究也在聯合免疫治療和目前常用的治療手段，包括藥物治療來做一個探討。

我覺得我們因為時間的關係，現在就進入到聽友互動的環節，我想就目前我們一些聽友提出的問題與張教授做一個簡要的解答。