共識建議：聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎

2017年，專家組在遵循《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》原則的前提下，對部分建議進行細化和補充，並對當前聚乙二醇干擾素治療的相關熱點問題進行探討，形成新版《聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎專家共識》，以進一步規範聚乙二醇干擾素治療慢乙肝的臨床應用，提高療效，幫助更多患者實現慢乙肝治療目標。以下主要為新版專家共識的建議內容。一慢乙肝治療目標建議1：對有抗病毒治療指征的慢乙肝患者，如果條件適宜，即基線HBsAg水平較低或（和）治療過程中HBsAg應答良好者，應儘可能追求理想終點，從而達到臨床治癒，即HBsAg陰轉和（或）血清學轉換。二慢乙肝的治療時機把握建議2：慢乙肝患者，無論HBeAg陽性或陰性，只要處於免疫活動期和再活動期，且無聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）禁忌證，均可以選擇Peg-IFN抗病毒治療。三個體化治療應用原則建議3：個體化治療方案：根據患者對藥物的耐受性和應答情況決定患者的藥物用量和療程，以及是否停止治療。治療前和治療過程中應定期進行HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量檢測，特別是HBsAg在指導治療方案調整中起重要作用。四初治患者個體化治療應用策略治療前療效評估建議4：Peg-IFN治療可能獲得較好臨床療效的人群即根據基線水平選擇治療方案的原則：基線時ALT高水平或波動、HBV DNA＜2×106-8 IU/ml或波動、HBsAg定量相對較低（低於25 000 IU/ml）。治療期間用藥調整建議5：治療期間調整治療方案即根據治療應答調整治療方案的原則和停葯原則。HBeAg陽性患者：Peg-IFN治療24周時，若HBsAg定量≤20000 IU/ml繼續治療至48周。治療48周後再評價: 若HBV DNA降至檢測下限並發生HBeAg血清學轉換且HBsAg降至低水平（< 200 IU/ml）可延長治療至72周，原則不超過96周，爭取實現HBsAg清除；若48周HBV DNA降至檢測下限，仍未發生HBeAg血清學轉換但HBeAg穩定下降或清除的患者，繼續延長治療至72周，爭取實現HBeAg血清學轉換；若48周仍未發生HBeAg血清學轉換且HBeAg未明顯下降的患者，停用Peg-IFN，使用核苷(酸)類似物（NAs）長期治療。Peg-IFN治療24周時，若HBV DNA下降＜2 lg IU/ml，則建議聯合NAs治療。Peg-IFN治療24周時，若HBsAg定量＞20 000 IU/ml且HBV DNA下降＜2 lg IU/ml，建議停用Peg-IFN，使用NAs長期治療（圖1）。

註：NA：核苷(酸)類似物；Peg-IFN：聚乙二醇干擾素圖1 HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者Peg-IFN治療期間用藥調整HBeAg陰性患者：Peg-IFN治療24周時，若HBsAg下降≥1 lg IU/ml，繼續治療至48周。若24周時HBV DNA下降＜2 lg IU/ml，則建議聯合NAs治療。Peg-IFN治療24周時，若HBsAg下降＜1 lg IU/ml且HBV DNA下降＜2 lg IU/ml，建議停用Peg-IFN，使用NAs長期治療。對Peg-IFN治療48周HBV DNA降至檢測下限且HBsAg降至10 IU/ml的患者，可延長治療至72周或更長，追求臨床治癒；否則停用Peg-IFN，使用NAs長期治療（圖2）。

註：NA：核苷(酸)類似物；Peg-IFN：聚乙二醇干擾素圖2 HBeAg陰性慢性乙型肝炎初治患者Peg-IFN治療期間用藥調整五NAs經治患者Peg-IFN個體化應用策略NAs經治患者Peg-IFN治療前療效評估及選擇建議6：對於NAs經治的患者，在以下部分人群中應用序貫聯合Peg-IFN策略，有機會實現滿意、基至理想治療終點，從而追求臨床治癒。HBV DNA持續低於檢測下限且HBeAg ＜100 PEIU，序貫聯合Peg-IFN可實現較高的HBeAg血清學轉換率。在此基礎上根據患者情況可進一步追求HBsAg清除。HBV DNA低於檢測下限，HBsAg＜1 500 IU/ml且HBeAg消失，序貫聯合Peg-IFN可實現較高的HBsAg清除率。治療過程中需根據應答情況及時調整方案，參見建議7。NAs經治患者Peg-IFN治療期間用藥調整建議7：NAs經治患者聯合/序貫Peg-IFN治療後，若24周HBsAg＜200 IU/ml或下降≥1 lg IU/ml，則建議繼續Peg-IFN治療至48周；若24周HBsAg≥200 IU/ml且降幅＜1 lg IU/ml，則根據HBeAg變化情況決定是否繼續治療，若HBeAg明顯下降或清除/血清學轉換，則繼續Peg-IFN治療至48周，否則停用Peg-IFN，並使用NA長期治療。Peg-IFN治療48周時若獲得HBsAg清除，則停葯隨訪；48周時若未實現HBsAg清除可以選擇Peg-IFN治療至72～96周，若獲得HBsAg清除或HBeAg血清學轉換，則可停葯隨訪，否則停用Peg-IFN，並使用NAs長期治療（圖3）。

註：NA：核苷(酸)類似物；Peg-IFN：聚乙二醇干擾素圖3 NA經治慢乙肝患者Peg-IFN治療治療期間用藥調整六肝細胞癌高危人群Peg-IFN應用策略基線肝細胞癌高風險的慢乙肝患者建議8：慢乙肝是HCC的危險因素，乙肝相關的肝硬化是HCC的高危因素。對於HCC高風險人群，若無干擾素禁忌證，建議可以選擇Peg-IFN進行抗病毒治療。HCC切除術後人群建議9：對於HBV相關性HCC的患者，接受手術、介入、消融等綜合治療後，若無干擾素α使用禁忌，建議可選用干擾素α（包括Peg-IFNα）作為輔助治療，以期減少、預防肝癌術後複發的可能。七兒童慢乙肝患者建議10：兒童慢乙肝抗病毒治療，可以選擇干擾素α包括Peg-IFNα為主的治療方案。兒童慢乙肝抗病毒治療由於其不同年齡段、不同個體、不同個體依從性和病變的差別等，抗病毒藥物的選擇和個體化針對性治療顯得比成人期更為重要。對於肝臟有活動性病變而非干擾素α治療禁忌證或慎用者，干擾素α包括Peg-IFNα類均可作為一線治療。ALT升高（＞2×ULN）、低HBV DNA載量、女性以及＜5歲的患兒對IFN應答更理想。對於兒童慢乙肝進行Peg-IFNα治療可基於體表面積選擇用藥劑量：0.51～0.53 m2：45 μg/周0.54～0.74 m2：65 μg/周0.75～1.08 m2：90 μg/周1.09～1.51m2：135 μg/周> 1.51m2：180 μg/周八Peg-IFN治療中的監測、隨訪和不良反應的處理建議11：關於Peg-IFNα治療中的監測和隨訪治療前應作重要指標的基線水平測定，包括HBV DNA定量、HBsAg和HBeAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常規等，應進行肝臟超聲或CT檢查、雙肺影像學檢查、眼底檢查，檢測空腹血糖、甲狀腺功能或甲狀腺自身抗體［促甲狀腺激素（TSH）、遊離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、遊離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）］等指標。對於ALT水平明顯升高（＞10×ULN），TBil和DBil正常的患者考慮干擾素治療時，應當由具有豐富干擾素臨床應用經驗的專家實施或指導實施。使用干擾素時，應先密切觀察病情變化，同時適當給予護肝等對症和支持治療。一旦ALT 水平開始下降，或已下降至＜10×ULN，不伴有明顯膽紅素升高則可採用干擾素治療。可根據患者具體情況按正規劑量或先從小劑量開始。開始治療後每周監測1次血常規，並根據變化適當處理（見建議12中不良反應的認識和處理），指標穩定或改善後可逐漸延長檢測間隔時間，直至每月監測1次。治療開始後的前3個月，應每月1次監測ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg，明顯下降後或復常後可延長監測間隔時間，直至每3個月1次。HBeAg陽性患者應同時監測HBeAg和抗HBe的定量或半定量變化，同時還可檢測HBsAg和抗-HBs的定量變化。同時監測其有無干擾素不良反應的發生。每6個月進行B型超聲檢查。對於達到治療終點後結束治療的患者，應密切隨訪，起初每月1次，3個月後逐漸延長隨訪間隔時間。維持應答和病情穩定的患者可每3～6個月隨訪1次。建議12：關於Peg-IFN的不良反應的認識及其處理如出現流感樣症候群，表現為發熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射Peg-IFN，或在注射的同時服用解熱鎮痛葯。密切監測外周血常規變化：如中性粒細胞≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應降低Peg-IFN劑量，1～2周後複查，如恢復，則逐漸增加至原量；如中性粒細胞≤0.5×109/L和（或）血小板＜25×109/L，則應暫停使用Peg-IFN。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。要高度關注干擾素治療期間患者可能出現的精神異常。可表現為抑鬱、妄想和重度焦慮等癥狀。出現輕度抑鬱者，可對症處理；對癥狀明顯的患者，應與精神科醫師共同診治；對嚴重精神異常患者，應及時中斷干擾素治療。一些患者可出現自身抗體，僅少部分患者出現甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡綜合征等，應請相關科室醫師共同診治，嚴重者應停葯。應定期監測甲狀腺功能或甲狀腺自身抗體等相關指標（見建議11）及與甲狀腺疾病相關癥狀。對於TSH正常和甲狀腺自身抗體陰性的患者，應每3個月監測1次，直至干擾素治療結束；對於TSH異常患者應查明原因，及時處理。一般而言，對於甲狀腺功能減退患者，可在甲狀腺素治療同時繼續干擾素治療，對於Grave病輕症患者可在抗甲狀腺素治療同時繼續干擾素治療，但均應密切監測。治療中出現的嚴重甲狀腺疾病患者應與相關專科醫師共同診治，必要時可停止干擾素治療。其他不良反應：包括腎臟損害、心血管併發症、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止Peg-IFN治療。

以上內容摘自：張文宏,張大志,竇曉光.等.聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎專家共識.中華肝臟病雜誌.2017.25(9):678-686.【聲明：本文經《中華醫學雜誌》社有限責任公司授權醫脈通，僅限於非商業應用】

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