文章新寵—癌症免疫療法研究熱點解析

如果你認為目前對於癌症治療最好的方法仍是通過手術或者放化療的話，那你儼然已經落伍。在大牛們的不懈努力下，腫瘤免疫療法已經被公認成為新一代對抗腫瘤的利器。

眾所周知，人體的免疫系統肩負著保衛人體內環境安全的重要職責。腫瘤免疫療法則是一種針對人體免疫系統而非直接針對腫瘤的一類治療方法，通過調動患者自身抵抗力來抵禦、殺死腫瘤細胞，它無疑成為了癌症治療中的勇猛戰士！腫瘤免疫療法的目的是激發機體的免疫系統，增強腫瘤微環境抗腫瘤的免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。

免疫檢查點阻斷劑藥物與腫瘤治療的 「愛恨情仇」

PD-L1 全稱為程序性死亡受體-配體1，抗 PD-1/PD-L1 免疫療法是當前腫瘤免疫治療中的一個熱門靶點，其作用機制則是針對 PD-1/PD-L1 設計的特定蛋白質抗體，通過阻斷PD-1與PD-L1的識別，從而恢復T細胞的功能，最終殺死腫瘤細胞。

Paul T. Nghiem 教授已證實， 具有抗 PD-1 作用的單克隆抗體Pembrolizumab可使患有默克爾細胞癌 (Merkel-cell) 的患者生存期比傳統化療藥物治療的患者生存期延長6個月[1]。而發表在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)的這篇文章則較深層次的闡述了如何利用全基因組測序技術鑒定PD-1抗體治療後腫瘤產生獲得性免疫抵抗的機制[2]。科學家們通過整合腫瘤細胞DNA全基因組測序的結果和體外功能研究、基因表達分析以及免疫表型數據，最後驗證了遺傳變異與兩個信號通路相關。此次研究，首次揭示了PD-1抗體免疫療法的耐藥性和腫瘤細胞基因突變的相關性(圖1)。

圖1 原發腫瘤和複發腫瘤中的基因遺傳差異

腫瘤新抗原與免疫治療的「相見恨晚」

2016年，由倫敦大學研究所 Charles Swanton 等人發表在 Science 上的一篇文章證實[4]，在未經免疫治療的非小細胞肺癌患者中，檢測到患者腫瘤樣本包含有大量的克隆群新抗原，新抗原表現出低水平的異質性，提示患者的總生存期顯著延長；而在治療效果不理想的患者分組中，檢測到了烷基化藥物誘導的新抗原的表達，這表明治療會增加總的新抗原負荷 (圖2)。

圖2 預測驗證新抗原與T細胞間的免疫應答

過繼細胞轉移與腫瘤治療的「錯綜複雜」

過繼性免疫效應細胞治療(adoptive cell transfer therapy，ACT)是指從腫瘤患者中分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定後向患者轉輸，從而直接殺傷腫瘤或激發機體免疫應答，ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類。

Steven A. Rosenberg 等人利用高通量測序，針對腫瘤特異性和抗原決定簇突變的過繼性細胞免疫治療提供了一種新的方法和思路。研究者通過選取兩名黑色素瘤患者(2359和2951)，利用兩種常規的篩選方法來確定這些臨床有效的 TILs 可識別出的抗原，同時還利用外顯子測序來驗證患者體內 TILs 對突變的癌症抗原的免疫反應，並篩選串聯的微基因庫來驗證突變的T細胞抗原實[5]。研究發現，TIL2359 可識別 KIF2C抗原的突變，而 TIL 2359 可識別 POLA2 抗原突變，並且，KIF2C 和 POLA2 在細胞的生長增殖中起著重要作用 (圖3)。

圖3 KIF2C 和 POLA2 的基因結構和序列圖譜

免疫組庫與腫瘤治療的「縱橫交錯」

免疫組庫(immune repertoire，IR) 指在一個特定時間點人體的特異性免疫系統的細胞的總和，而免疫組庫測序技術(immune repertoires sequencing，IR-SEQ) 是用高通量測序的方法研究免疫系統中B細胞和T細胞的多樣性和特異性的技術。

免疫組庫技術的主要研究對象仍是 BCR 和 TCR 的互補決定 CDR 區，從而為T或B淋巴細胞腫瘤診斷、微小殘留病灶監測提供一種新方法。Oki 等人利用高通量免疫組庫測序技術對17例經典霍奇金淋巴瘤進行基因測序，在12例經組織活檢確診為淋巴瘤的患者中找到了淋巴細胞特定的基因序列，而在這些患者中，其中8例患者在外周血樣本中找到了腫瘤細胞特定的基因序列[6]。

這些數據表明了利用高通量測序技術對腫瘤細胞特定的基因檢測的可行性，並且對未來霍奇金淋巴瘤的診斷及治療提供了一種新的方法。

圖4 淋巴瘤組織樣本中的克隆結構

由此可見，在目前基因測序的盛世之下，腫瘤治療也搭上了這趟順風車愈發的越走越快。不得不佩服科學家們的高明手段，無論腫瘤細胞通過哪種方式逃到哪裡，但都逃不過科學家們的高超技藝。而我們諾禾，很自豪的成為基因測序隊列中的一名排頭兵，為腫瘤的治療添磚加瓦。

參考文獻：

[1] Nghiem PT,et al. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma.N Engl J Med, 2016, 374(26): p. 2542-52

[2] Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS,et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma.N Engl J Med, 2016, 375(9): p: 819-29.

[3] Yarchoan M,et al, Targeting neoantigens to augment antitumour immunity.Nat Rev Cancer, 2017, 17(9): p. 569.

[4] Mcgranahan N, et al., Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade.Science, 2016, 351(6280): p. 1463.

[5] Lu YC, Yao X, Crystal JS,et al. Efficient identification of mutated cancer antigens recognized by T cells associated with durable tumor regressions.Clin Cancer Res,2014, Jul 1;20(13):3401-10.

[6] Oki Y，Neelapu SS, Fanale M,et al. Detection of classical Hodgkin lymphoma specific sequence in peripheral blood using a next-generation sequencing approach [J].Br J Haematol，2015, 169(5):689-693.

癌症業務線 趙玉潔丨文案

王婷婷丨編輯

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