專業知識丨如何區分肝素或抗磷脂綜合征誘導的血小板減少？

抗磷脂綜合征（APS）的孕婦需要接受低分子肝素治療，由於肝素有誘導血小板減少的副作用，同時APS本身也可以導致血小板減少，因此，當接受肝素治療的APS患者發生血小板減少時需要鑒別究竟是疾病本身所致還是藥物所致，這對於後續的治療至關重要。本文主要對肝素誘導的血小板減少（HIT）及抗磷脂綜合征的相關性以及二者的鑒別進行總結。

在應用肝素治療後出現的血小板下降稱為HIT，臨床上分為Ⅰ型和II型。接受肝素(普通肝素和低分子肝素)治療患者的總體發生率約為0.6- 0.8%，其中普通肝素（UFH）的發生率為3%，低分子肝素（LMWH）的發生率約為0.2%。

2HIT的危險因素

與肝素的分子量大小、肝素的種類和給葯途徑有關。LMWH誘發HIT的發生率較UFH低5-10倍；接受牛肝素治療的患者較豬肝素HIT抗體檢出率高。靜脈注射肝素髮生HIT的幾率高於皮下注射。外科手術，尤其心臟和骨科手術，高齡，女性患者發生HIT的風險高。

I型為非免疫機制(肝素直接結合血小板，使之聚集而減少)；II型為免疫機制介導：血小板因子4（PF4）和肝素形成的複合物（PF4/H），與抗體結合後導致血小板激活，新生血栓形成。

通常發生在肝素應用的1-4天，血小板數量輕度下降 (很少 <100 x 109/L)，即使不停用肝素，血小板也可在3天內恢復正常；主要發生在大劑量靜脈應用時。II型表現為血小板數量明顯下降 (> 50%)，通常50,000 - 80,000 /mm3，小於5%的患者血小板小於20000/mm3，通常發生在應用肝素後5-14 天，與肝素應用的劑量和給葯途徑無關。發生動靜脈血栓形成的風險高，而出血少見。約29-57%的HIT患者可以出現血栓。其中靜脈血栓高於動脈血栓，比例約為2.4:1-4:1。包括雙下肢深靜脈血栓，肺栓塞，靜脈性壞疽，心肌梗死，卒中，腸系膜動脈血栓，肢體缺血或截肢。其他臨床表現包括肝素注射部位皮膚壞死，急性血小板活化可以出現急性炎症反應 (發熱等)。

包括血小板計數和血清學檢查方法。血清學檢查包括功能檢測和免疫檢測法。其中功能檢測包括14C-血清素釋放試驗(5-羥色胺釋放試驗（SRA）和肝素誘導的血小板聚集實驗(HIPA)。功能檢測法特異性高，但是因為耗時長、對實驗設備和技術要求高，限制了其廣泛應用。免疫檢測法包括酶聯免疫吸附法(ELISA)和快速顆粒膠免疫法(PaGIA)，用於檢測抗肝素-PF4複合物抗體或抗PF4與其他聚合離子複合物的抗體。 HIT診斷要點包括存在血小板減少和/或血栓；確定血小板減少與肝素應用的時間關係；除外其他原因所致的血小板減少。HIT的診斷主要依據4T臨床評分系統，具體評分標準參見下表：4T評分低風險者(0~3分)，4T評分中度風險者(4~5分)，4T評分高度風險者(6~8分)

6HIT的治療

HIT一經確診，首先應停用一切形式的肝素，改用直接凝血酶抑製劑和肝素樣物質：例如 阿加曲班(asgatroban)、來匹盧定(lepirudin) 、達那肝素(danaparoid)或比伐盧定(bivalirudin)等。可以給予抗血小板、抗凝或促纖溶治療，預防血栓形成。高度懷疑HIT時，如果尚未使用華法林，不推薦立即使用華法林來預防血栓形成，因為華法林可能加重血栓形成，引起肢體壞疽、皮膚壞死。如使用華法林治療HIT相關的深靜脈血栓，需在血小板計數恢復正常後方可使用。HIT患者出血情況少見，輸血小板可能加重高凝狀態、增加血栓形成的風險。

APS與HIT具有相似的臨床表現，二者均表現為血小板減少和血栓事件。同時具有相似的病生理機制，均為抗體介導，抗體針對蛋白抗原複合物，進而激活Fc受體，導致高凝和炎症。此外，文獻報道APS患者可以檢測到HIT抗體，HIT患者可以檢測到aPL。 雖然二者有很多相似之處，但是APS合併HIT臨床非常少見，僅有個案報道。文獻報道APS合併HIT的臨床表現為皮膚壞死，或其他血栓事件。LMWH引起孕婦發生HIT少見，在3項研究中1167例接受LMWH的孕婦只有1例發生HIT。Greer報道2777例接受LMWH治療的孕婦無1例發生HIT。當遇到接受LMWH治療的APS孕婦出現血小板減少時首先應考慮APS合併血小板減少。因為APS患者血小板減少的發生率高達29.6%，合併SLE的APS較原發性APS血小板發生率高 (43 vs 21%)。aPL相關的血小板減少通常程度輕（多在5萬以上），僅有少數患者出現嚴重血小板減少。當患者發生嚴重血小板減少時需要考慮災難性抗磷脂綜合征（CAPS）可能。除了CPAS，APS很少發生出血。當APS患者血小板低於3萬時，可按照免疫性血小板減少治療。

主要應用4T評分系統，由於APS患者可以檢測抗PF4抗體，造成HIT假陽性。可以應用ELISA法檢測PF4/heparin複合物抗體，或進行功能試驗與HIT進行鑒別。 8、APS合併HIT治療 停用肝素，選擇改用直接凝血酶抑製劑和肝素樣物質，包括來匹盧定、阿加曲班、比伐盧定、 達那肝素和磺達肝素。合併HIT的APS孕婦可以選擇達那肝素或磺達肝素 （安卓）。 當APS孕婦出現血小板減少，臨床上難以與HIT鑒別時，如果患者無明顯的出血傾向，建議停用低分子肝素，換用足量的非肝素類抗凝葯。同時給予激素 IVIG治療。

HIT是一種免疫機制介導的疾病，其主要併發症是血栓，而出血少見；發生HIT後應換用非肝素類抗凝藥物；LMWH引起APS患者發生HIT的幾率小；合併HIT的APS孕婦可應用達那肝素和磺達肝素 。

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