從精準醫學到精準公共衛生

精準醫學是根據患者不同的基因型、代謝狀態、生活方式及環境，為其制定最合理的治療及預防方案。2015年新年伊始，美國總統奧巴馬在新年國情咨文中提出了精準醫學的概念，並宣布啟動"精準醫學計劃" ^[1]。精準醫學並不是一個全新的概念，其來源於"個體化醫療" ^[2]。其理論基礎在於不同的患者在基因型、代謝水平、生活方式和環境等不同層面上存在著差異，為了保證最好的療效和最少的不良反應，臨床工作者需要因人而異，實施差異化、個體化的治療和預防方案^[3]。在這一過程中，搜集並分析患者的基因、代謝和生活方式等方面的信息是至關重要的一環。通過對這一系列信息的深入分析，可以預測某種治療方案對於特定患者的療效，並據此選擇不同的治療方案或者調整已有的治療方案。基因測序高昂的價格曾經是阻礙精準醫學實施的主要瓶頸，但近年來，基因測序價格的急劇下降使得"精準醫學計劃"的實施成為可能^[4]。

美國的"精準醫學計劃"包括了兩個部分：一是癌症臨床實驗，主要關注癌症的靶向治療；二是全美的大型人群隊列研究，這一研究預期將在全美國招募100萬人進行前瞻性隨訪，首要研究目標是為一系列疾病的發病風險預測提供數據基礎和研究平台。這一系列疾病既包括了主要慢性疾病，比如糖尿病、心血管病和癌症，也包括了罕發性疾病。"精準醫學計劃"的大部分預算將用於建立這一大型人群隊列研究。除了上述的疾病風險預測之外，這一人群隊列研究還囊括了研究特定治療方案對不同個體的療效差異，測試可穿戴式設備等移動健康(mobile health，mHealth)技術在健康狀況、生活方式以及環境暴露檢測方面的應用，研究新的疾病分類，以及在人群隊列研究的基礎上開展相關的干預性研究等。

與美國已有幾十個不同的大型隊列研究相比，"精準醫學計劃"中的人群隊列研究將會具有如下特點：(1)利用電子化病例檔案收集更多、更詳細的數據。(2)廣泛採用更便捷更精確的新技術，比如基於智能手機平台的移動健康技術，各類型的可穿戴式設備，以及生化指標的無創檢測等。(3)與組學(omics)研究相結合^[4]。(4)與大數據研究技術相互融合。上面提及的組學研究不僅包括基因組學，還包括表觀基因組學、蛋白組學、代謝組學及腸道菌群組學等。"精準醫學計劃"中的人群隊列研究在數據搜集方面的遠期目標不僅包括收集血壓、血糖等常規健康指標，還會收集基因序列、腸道菌群的資料，以及血、尿中代謝組學等以百萬千萬計數的組學數據，並為每個個體建立電子健康檔案。

儘管"精準醫學計劃"包括了大量的創新，大眾媒體及學術界對該計劃也表達了擔憂。紐約時報的社評指出，"精準醫學計劃"設置了過高的研究目標，存在無法達成研究目標的可能性^[5]；一些專家則擔憂精準醫學可能淪為宣傳口號。由於"精準醫學計劃"的高昂成本，患者和社會可能無法從這一計劃中廣泛受益^[6]。《New England Journal of Medicine》的社評則表示，過分投資精準醫學對於人群健康和公共衛生或許不是一件好事，因為可能最終受益的只是一小部分人群^[7]。因此，臨床工作者和科學家都希望"精準醫學計劃"不只是服務少數人，而是可以真正造福全社會。最近，美國疾控中心的2位研究人員發表的評論提出公共衛生與精準醫學不是對立的概念，相反，二者是可以互補的。公共衛生和人群健康實際上可以從精準醫療的實施和發展中獲益良多^[8]。公共衛生專家在關注導致疾病的社會和環境因素同時，不能忽視基因組學和信息技術的發展。相對於精準醫學，精準公共衛生這個概念更廣泛，因為精準公共衛生不僅需要考慮疾病的治療和藥物，還要考慮到疾病預防和人群健康，以及全社會的整體獲益。

人類發病和死亡的主要決定因素都與行為有關^[9]。從全球來看，不健康的膳食、吸煙、空氣污染和肥胖等都是危及公共衛生的行為相關危險因素。對行為危險因素的干預是精準公共衛生面臨的重大挑戰。

美國疾控中心主任Frieden^[10]在2010年提出了"健康影響金字塔"的概念。該金字塔由上而下分為五層，分別是健康諮詢、臨床干預、長期保護性干預措施、法規政策的改變和社會經濟因素。解決越底層的問題，比如教育、貧困、政策，會帶來越深遠的影響。這一"健康影響金字塔"所傳遞出的另一個重要信息是公共衛生的問題多不是由於個體行為造成的，而是來源於全社會整體環境的影響。一個著名的例子是利用修訂和制定政策及法律的方式來降低吸煙率，事實證明，這些禁止吸煙的法律比傳統的戒煙治療更有效。以美國為例，其吸煙率已從40年前的50%～60%降至現在的不足20%。另外一個著名的例子是哈佛大學的護士健康研究(Nurses" Health Study, NHS)^[11]，其長達40年的對疾病相關行為危險因素的流行病學研究對美國現今的臨床指南和公共衛生政策的制定起到了決定性的作用。據此研究制定的膳食指南、肥胖的預防和治療指南，以及阿司匹林預防心血管疾病的指南在降低美國人群的發病率、減輕疾病負擔方面起到了關鍵性的作用。所以，精準公共衛生需要超越針對患者個體臨床干預的範疇，著眼於改善人群的行為生活方式、社會環境以及政策、教育等社會經濟因素。

將精準醫學的理念應用在流行病學和公共衛生領域，可從以下六個方面著手。

1.精準醫學可以改變流行病學的學科理念，流行病學將由此從"黑箱"流行病學演進成系統流行病學。比如，流行病研究發現了吸煙是肺癌的關鍵危險因素。傳統流行病學研究雖然證明了這二者間的關聯，但並沒有完全闡明其詳細生物學機制，所以稱之為"黑箱"流行病學。流行病學近期發展的特徵之一是與系統生物學相結合，稱之為系統流行病學^[12]。系統流行病學依賴於組學技術的廣泛應用，藉此更好地解釋暴露因素與疾病風險之間的生物機制。"精準醫學計劃"中的大規模人群隊列研究就借鑒了系統流行病學的理念，把多種組學研究整合在大型人群隊列研究中^[13]，並且提出了對100萬隊列參與者進行組學檢測的遠大目標。

本研究組近期開展了多項將精準醫學與膳食干預研究相結合的嘗試。這一系列研究基於世界上第一項利用健康膳食模式對心血管疾病進行初級預防的隨機對照試驗研究——The PREDIMED Trial^[14]。這一為期5年的隨機對照試驗發現健康的地中海飲食模式對比對照組的低脂膳食可以顯著降低30%的心血管疾病發病率。我們進而嘗試了用代謝組學技術解釋地中海飲食對心血管疾病的保護性效果的生物學機制。本研究組目前使用的代謝組學檢測平台能夠檢測血液中數千個呈網狀關聯的小分子代謝產物，包括了氨基酸、脂代謝產物、糖代謝小分子代謝產物等。針對海量的代謝組學數據，我們的研究應用了多種前沿的數據分析技術，比如網路分析以及通路分析，業已發現一些與疾病風險相關的生物學通路以及代謝產物的分子網路。比如，目前發現位於神經醯胺代謝通路上的血清代謝產物濃度與心血管疾病的發病風險呈極強的正相關，這是人群研究首次發現血清神經醯胺代謝產物能夠預測心臟病的發病率。同時還發現地中海膳食模式可以顯著緩解這些神經醯胺代謝產物對心血管系統的不良影響。另外，我們的研究還發現長碳鏈多雙鍵三醯甘油和部分磷脂等脂代謝產物的網路集群與心血管病發病風險呈負相關。這些脂代謝產物既是反映胰島素抵抗狀態的指標也間接反映了膳食脂肪酸攝入的狀況。這一系列研究的特點包括了快速高效地檢測海量的小分子代謝產物，應用大數據分析方法，以及超越了傳統的單個分子生物指標研究的層面，應用了系統生物學理念，著眼於生物學通路的網路分析。這一系列研究的最終目標就在於跨越"黑箱"流行病學的局限性，更好地利用系統流行病學解釋疾病發病的生物學機制。

2.精準醫學所提供的資源、理念和研究工具可以促進對基因和環境交互作用的研究。絕大多數疾病不是由基因或者環境因素單獨所致，而是二者交互作用的結果，因此基因和環境交互作用的研究是"精準醫學計劃"的重點之一。本研究組最近在護士健康研究和衛生工作者隨訪研究(Health Professionals Follow-Up Study)開展了一項基因與環境交互作用對肥胖影響的研究。近期發表在《Nature》上的基於34萬研究對象的全基因組關聯性研究(genome-wide association study, GWAS)，發現了超過100個與肥胖有關的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)變異^[15]。該研究首先將這些SNPs歸為兩類：在中樞神經系統中表達或者不表達的SNPs，然後探究不同類型的SNPs與飲食行為之間的交互作用，以及這一交互作用對體重指數的影響。根據已有的生物學證據，提出了在中樞神經系統中表達的SNPs與人類的食慾和飲食控制行為相關聯，而在中樞神經系統中不表達的SNPs通常與脂代謝和肌肉生理功能相關聯的假設。該研究分析證實了在中樞神經系統中表達的SNPs與膳食攝入的關係較在中樞神經系統中不表達的SNPs更緊密。同時發現基因型與健康膳食模式有著顯著的交互作用。在全部研究對象中，每增加10個高危SNPs，體重指數增加0.8個單位，但在膳食模式不健康的人群中，這些高危SNPs升高體重指數的效應會增加40%，即不健康的膳食模式會放大此類基因型的效應，而健康的飲食會減緩這些高危基因型的不良效應。

傳統觀點認為基因型的效應是固定的，終生不變的。但越來越多的證據表明，基因型的效應不是完全固定的，其與飲食和生活方式等環境因素是相互作用的。研究基因和環境的交互作用對公共衛生意義重大。以上述我們的研究為例，如果個體獲知其攜帶高危基因型，就會促使他們更加努力地保持健康的膳食和運動方式，以減緩這些高危基因型的不良效應。

3.精準醫學所提供的新的資源和研究工具可以用於提高疾病風險預測的精度，篩查出高危人群以進行有針對性的疾病預防和干預。研究表明，對於慢性疾病，比如糖尿病和冠心病，傳統的危險因素可以非常有效地預測5年或10年之後發病的可能性^[16]。比如在Framingham心臟研究中，使用年齡、體重指數、體力活動和家族史等傳統危險因素，預測2型糖尿病發病風險，其受試者工作特徵曲線下面積(AUC)是0.856。如果整合新興的基因評分和代謝組學數據，AUC則提高到了0.880，即提高了疾病風險預測的精度，這一精度的提高具有一定的臨床意義。這一研究發現揭示了未來的、更精確的疾病風險預測模型，除了需要納入傳統危險因素之外，需要積極地考慮引入基因組學、代謝組學、表觀遺傳學等組學信息。

4.隨著基因測序價格的降低，基因篩查和檢測的應用會越來越廣泛，並成為一種新型疾病預防的措施。一個著名的例子是"安吉麗娜效應" 。好萊塢著名女星安吉麗娜·朱莉因為自己的母親在50歲因乳腺癌去世而接受了基因篩查，發現自己攜帶有罕見的BRCA1基因。這一基因攜帶者通常有著極高的乳腺癌發病風險，安吉麗娜·朱莉因此接受了預防性乳腺切除手術。在她的這一勇敢的舉動後，全美接受基因檢測的人數增長了2至3倍，這一現象被時代周刊稱之為"安吉麗娜效應" ^[17]。這一例子說明現今社會對基因檢測技術接受度會越來越高，這一技術業已成為一種新興的疾病預防措施。如今美國出現了許多公司提供糖尿病、癌症和心血管疾病風險預測的基因檢測服務，以及利用基因組信息分析個體的祖先來源的業務。需要指出的是，目前此類服務項目在美國依然爭議很大，如何解決基因檢測服務中面臨的倫理學問題，如何幫助基因檢測對象解讀數據以避免造成其對自身疾病風險不必要的焦慮和恐慌，依然是亟待解決的挑戰。

5.精準醫學的發展除了推動了靶向治療的發展，也為靶向、個體化預防的發展提供了推動力。現今精準診斷和治療主要應用在以下幾個方面：(1)比較罕見的單基因遺傳病的診斷。(2)藥物基因組學(pharmacogenomics)，即利用患者基因組信息選擇最適宜的藥物，或者調整治療方案以期獲得最佳療效並減緩不良反應。在糖尿病治療方面，Groop等^[18]研究者近期發表評論指出利用患者的基因組信息能夠有效促進糖尿病的治療。現有證據顯示，二甲雙胍和磺脲類藥物對糖尿病患者的療效與其基因型有關。然而，目前讓每個患者在就診時都接受檢測基因，並由此決定糖尿病用藥方案的時機尚不成熟，因為個體間的基因型差異很小，不具有顯著的臨床意義。但是在未來，隨著精準醫學的進一步發展，糖尿病的個體化治療還是存在實現的可能性。此外，現有的大部分糖尿病相關基因組研究主要是在白種人群中開展的，亞洲人群的數據相對較少。考慮到亞洲人對糖尿病更易感，其基因型的差異可能也會更大，所以利用基因組信息指導糖尿病個體化治療更有可能在亞洲人群中實現。(3)癌症的靶向治療。目前某些類型的癌症，比如肺癌和黑色素瘤，已經有了較成熟的靶向治療藥物，但這些藥物價格昂貴，只能延長較短的壽命。利用基因組信息控制癌症靶向治療的成本並進一步延長患者的壽命將會成為未來重要研究方向。(4)早期診斷、早期預防。通過檢測血液循環中的腫瘤DNA可以在腫瘤癥狀出現之前做到早期診斷、早期預防和早期治療。但需要指出的是，目前這一檢測技術還不完全成熟，假陰性和假陽性率依然較高。(5)懷孕母親血液中胎兒DNA檢測用於篩查胎兒的先天性疾病。這一方向在未來可能會有較廣闊的發展前景。

6.靶向、個體化預防的一個發展領域是個體化膳食營養干預，即根據與營養素代謝有關的基因型制定相應的膳食營養方案。比如具有酒精代謝緩慢基因型的個體應該限制酒精的攝入，而具有葉酸代謝障礙基因型的個體則應該補充葉酸。近期《Cell》雜誌上發表了一項通過預測個體對血糖反應來進行個體化飲食干預的研究^[19]。此研究在以色列收集了800名研究對象的腸道菌群、血常規、常規問卷和食物攝入等大量信息，並基於這些信息進行數據分析，建立出了個體化營養預測公式，以計算膳食攝入對不同個體的影響，用於預防餐後血糖過高。在其後的小規模驗證研究中，這一公式表現出了較為精確的預測能力。需要指出的是，該研究中建立的方程具有人群特異性，比如這一預測方程在中國人群中也許並不完全適用，因為中國人有自己的膳食結構、腸道菌群特徵和體力活動方式。所以在中國人群中實施個體化營養方案首先需要建立此類的個體化營養預測公式。

7.在人群水平，目前的膳食營養干預主要是以各種膳食指南的形式呈現，比如美國近期公布的2015～2020年版膳食指南和哈佛公共衛生學院營養系提出的"健康餐盤" ^[20,21]。膳食指南通常遵循一些普遍的統一的膳食指導原則。比如最新版的美國膳食指南指出，健康的飲食模式應含更多的蔬菜水果、全麥、海鮮、豆類和堅果等，而"健康餐盤"在強調更多的蔬菜水果、全穀物食品及海產品攝入的同時，也提出了要減少食用加工的肉類及紅肉製品的攝入。雖然現階段還沒有足夠的數據來為不同的個體設計不同的"餐盤" ，但是在未來的發展方向將會是：膳食指南的制定也可以做到精準化、個體化，根據個體不同的文化偏好和健康狀況來制定相應的膳食指南。

8.精準醫學有著降低醫療開支的潛力，促進醫療開支更有效地被利用。雖然從短期、個體層面來看組學檢測和靶向治療會增加醫療成本，但若病例被早發現、早診斷、早治療，從長遠、全人群角度考量精準醫學則可以起到有效的預防效果，從而降低全社會總體醫療開支。

綜上所述，精準醫學的理念和工具可以延伸到公共衛生的多個領域，對整個社會產生積極影響。需要強調的是，精準醫學和精準公共衛生也是存在區別的。精準醫學更著重於疾病的治療、預後和生存，而非疾病的預防和個體的生活方式改變；現階段的基因檢測更適用於比較罕見的疾病或基因突變以及對疾病的亞型進行分型；因此精準醫學的概念相對比較局限。而精準公共衛生的概念則更寬泛，主要著眼於早期檢測和早期預防；受益人群也更廣泛，包括了針對個體化的、精準營養干預和精準疾病預防；精準公共衛生所針對的疾病主要是慢性非傳染性疾病，其目標人群也更廣泛，人群健康方面效應也更深遠。此外，雖然近來精準醫學相關研究如火如荼，但它仍處在發展的初期，仍有很多局限性。

公共衛生和流行病學需要積極引入精準醫學發展所帶來的新觀念和新技術，特別是組學和大數據分析技術，並將其整合進系統流行病學的各個層面中去，從而推動精準公共衛生的發展。但是，公共衛生工作者也不能忽略傳統的人群研究和干預的基本手段，需要主動地從宏觀層面利用法律、政策等手段來解決一些亟待解決的公共衛生問題，比如空氣和水污染、控煙等。

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