乙肝抗病毒治療的「123 」

　　搜索治療乙肝的藥物，網上無數，無論真假，哪個都能說得天花亂墜。可是真正能夠達到我國2005年《慢性肝炎防治指南》中所說的「慢性乙型肝炎治療的總體目標」的治療方法，只有採用抗病毒藥物治療。

　　有些患者害怕使用抗病毒藥物。他們說：「干擾素不良反應太大，核苷類治療時間太長，萬一病毒變異，我則無葯可治。」「病毒『抗』不走，停葯又回頭，藥費打水漂，肝病根不除。」真的是這樣嗎?我給大家舉幾個例子。

　　第一個例子是2003年春天我們招募了一些慢性乙型肝炎患者進行阿德福韋酯(賀維力)的臨床試驗。當時一共招募了40例患者入組，其中一例患者對抗病毒治療有些害怕，再加上當時北京正流行傳染性非典型肺炎，患者入組後就再也不願意到醫院來接受治療了。5年後，臨床試驗結束了，其他39例患者中多數HBV DNA保持陰性，肝功能正常，10例達到e抗原血清學轉換(「大三陽」轉成了「小三陽」)，8例患者停了葯，其中一例生出健康寶寶，其餘的患者病情也有很大好轉，沒有一例發生肝病進展;而那位唯一沒有堅持治療的患者已經發展為失代償期肝硬化，不得不在醫院住院治療。

　　第二個例子是三例肝硬化患者的不同治療的不同結局。大約在2004年的時候，有三例肝硬化患者都已經發展到肝硬化晚期，他們面色晦暗(肝病面容)，手掌發紅(肝掌)，腹腔積水(腹水)，脾臟腫大(脾亢)。為此，他們反覆住院，不得不靠定期補充白蛋白勉強維持生命。由於他們經常住在同一病房，也相互認識。一例患者選擇了抗病毒治療，儘管後來發生了耐葯，先後兩次改變治療方案，但他很快恢復了健康，不但再也沒有用過白蛋白，而且恢復了正常的工作，還能夠堅持每周一次爬香山的活動，抗病毒治療明顯改善了他的生活質量，延長了他的生存時間。另外兩例患者害怕病毒耐葯，沒有選擇抗病毒治療。其中一例在1年後死亡，另一例在2年後不得不進行肝移植，而且也用上了抗病毒藥物，但他由於肝移植手術和術後的抗排異、抗病毒和免疫球蛋白等多種治療，比較早選擇抗病毒治療的第一例患者多花了50多倍的錢。

　　咱們國家有一個大型研究，收集了400多位患者，有一半用拉米夫定，另一半用安慰劑治療，對比他們肝纖維化，肝硬化和肝癌的發生情況，這個實驗經過幾年下來，不抗病毒治療的患者肝癌、肝病晚期的疾病發生很多，使用抗病毒治療的患者，肝癌和肝硬化晚期的疾病減少了50%以上。這個實驗充分說明了抗病毒治療給乙肝患者帶來的好處。

　　我國2005年《慢性肝炎防治指南》(簡稱：《指南》)中已經確定了慢性乙型肝炎治療的總體目標是：「最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其併發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。」以上的例子可以充分證明了《指南》中據說的「抗病毒治療是關鍵」這一正確觀點。只要有適應證，且條件允許，就一定要進行規範的抗病毒治療。

　　要想療效好，兩個堅持最重要

　　有一位乙肝患者最初選擇了干擾素治療，剛剛用了一個月就堅持不住了。「打針太麻煩了，還是改口服藥治療吧!」於是，他選擇了當時剛剛上市不久的拉米夫定。服藥治療確實很方便，每天就吃一次，每次1片，而且效果也很好，僅僅治療了三個月，HBV DNA就檢測不到了，肝功能也恢復了正常。他非常高興，以為已經完全治好了，於是就自己停止了治療。幾個月後，肝炎的癥狀再次出現。他到醫院檢查，肝功能各項指標和乙肝病毒DNA又反彈到治療前的水平。他只好再次服藥。這回，他服藥治療了一年，不但HBV DNA檢測不到了，e抗原也從血中消失。他認為這次肯定是治好了，所以再次停葯。過了半年，疾病再次複發。直到這時他才知道，抗病毒治療是長期的，需要堅持治療許多年，只有少數患者可以通過短期治療達到持久的療效，大多數患者都需要長期服藥。這次，他下定決心堅持治療，第三次服用拉米夫定。但這次他又錯了。他認為，只要堅持吃藥，得到抑制就萬事大吉了。於是，他自己到藥店買來葯吃，也不到醫院複查。又是一年過去了，他的肝炎病狀再次出現。到醫院一檢查，原來出現了病毒耐葯。他再次傻了眼。最後，在醫生的幫助下，他更換了另一種抗病毒藥物治療，又經過3年的治療，他終於達到了e抗原血清學轉換的持久療效，徹底停用了抗病毒藥物。這位患者的例子告訴我們，要想取得較好的抗病毒療效，最重要的是要做到「兩個堅持」：堅持按時服藥和堅持定期隨訪。

　　到目前為止，全球還沒有研製出一個可以完全清除乙肝病毒的藥物。想要徹底清除乙肝病毒是不現實的。但是現在已經有了很多種抗乙肝病毒的藥物，能夠起到很好的有效的抑制病毒複製的作用。在抗病毒治療中我們要達到的一個目的就是抑制病毒的複製，使血中的乙肝病毒DNA檢測不到。但這並不意味著乙肝病毒的清除，這只是達到了我們的第一個目標。如果此時停止治療，病毒又會反，肝功能再次異常，造成「停葯又回頭」的現象。因此必須堅持按時服藥，使病毒得到長久的抑制，才能一步步地向更高的目標前進，逐漸達到第肝功能恢復正常，肝臟組織學得到了改善的第二目標和e抗原血清學轉換(「大三陽」轉變成「小三陽」)的第三目標。達到第三目標後再經過一段時間的鞏固治療才能持久的病毒抑制，這時才有可能停葯，或者有可能達到徹底清除乙肝病毒，表面抗原轉陰這個最高目標。隨著一個目標又一個目標的進步，患者也從長期治療中達到《指南》提出的延緩疾病進展，改善生活質量和延長存活時間的總體目標。

　　在長期的治療中，堅持定期到醫院隨訪也是非常重要的。患者到醫院隨訪可獲得三個好處。首先，通過定期檢測肝功能、HBV DNA和乙肝病毒「兩對半」指標可以及時了解到抗病毒藥物的治療效果並及時發現耐葯。如果一種藥物不能達到有效的病毒抑制或出現耐葯，醫生會及時更換或加用另一種抗病毒藥物治療。第二，儘管目前治療乙型肝炎的口服抗病毒藥物都很安全，但有些藥物也需要進行腎功能、電解質或肌酸激酶的監測，而且，慢性乙型肝炎本身也是肝細胞癌的高危險因素。因此，定期隨訪還可以起到發現少見不良反應或監測肝臟腫瘤發生的作用。第三，在定期隨訪中，醫生和患者可以進行面對面的溝通，患者可以從醫生那時獲得更新的藥物治療信息和肝病保健知識，醫生也可以了解到患者在治療中的有關問題，以便有的放矢地對患者的健康和治療問題進行指導。如果上面例子中，那位患者在前兩次的治療中能夠定期隨訪，並在停葯前徵求醫生的意見，就不會出現過早停葯疾病「回頭」的情況;如果那位患者在第三次治療中能夠定期隨訪，其耐葯現在也會及時被發現，儘早地取得持久的病毒學應答。因此，要想取得較好的療效，堅持治療和隨訪是非常重要的。

　　3.選擇治療藥物，走出三個誤區很必要

　　第一個誤區：病毒變異很可怕

　　許多患者對抗病毒治療過程中的病毒變異問題都有一些錯誤的認識，認為病毒變異很可怕，會導致疾病不可治療，有的甚至誤認為病毒變異就是癌變，以為會使肝臟長出腫瘤來。因此會出現前面所舉的例子中，三個肝硬化患者有兩個因為害怕變異不敢治療。

　　實際上這些認識都是不正確的。病毒變異是很正常的事情，任何生物都可以在適應外界環境的情況下發生變異。比如說我們的流感病毒，年年都在發生變異。一些細菌也會在抗生素的作用下產生耐葯，發生變異。農民每天摸鋤把，手上磨出繭子，實際上是皮膚髮生變異來適應環境。長期使用一種藥物治療，病毒也會通過變異來逐漸適應抗病毒藥物所造成的環境，產生耐藥性。這與肝細胞癌變是完全不同的兩回事。

　　從病毒變異至耐葯也是一個逐漸形成的過程。體內的耐葯病毒會隨著治療時間的延長而逐漸增多，一旦耐葯病毒在體內形成優勢，HBV DNA則再次升高，隨後可能發生肝功能異常。因此，只要患者能夠每三個月到醫院進行一次檢查，檢測HBV DNA和肝功能，醫生會很容易地發現早期病毒變異。在醫生的指導下調整治療是完全能夠解決病毒耐葯問題的。另外，儘管病毒變異後有可能導致肝功能反彈，但實際上在病毒變異之前的抗病毒治療中肝臟組織學已經從抗病毒治療中獲益，得到很好的修復。而且，現在已經有了可以治療耐葯病毒的藥物，只要早期發現變異，完全可以通過改變治療方案再次控制住疾病的發展。變異是所有抗病毒藥的一個共性，耐葯可防可治，只要在醫生指導下用藥就能偷竊應對耐葯問題。

　　第二個誤區：新葯貴葯療效好

　　一些患者在治療開始的時候總是告訴醫生，要用最好的藥物治療，價格貴點沒有關係。還有一些患者以為選擇最新上市的藥物就是最好的。有一位肝硬化的患者是外地來京的打工者，由於發病初期病情較重，他要求醫生給他用最好的藥物治療。但他當時根本沒有考慮到抗病毒治療的長期性和以後的醫藥負擔。在疾病控制以後，他開始感覺到每個月一千多元的藥費無法承受了。沒辦法，只得選擇隔日服藥，甚至常常漏服或停葯，結果病情再度惡化，出現腹水、黃疸，顯些發生肝衰竭。後來，醫生告訴他，像他這樣的乙肝「小三陽」患者，HBV DNA複製水平較低，不一定要選用抗病毒作用很強的新葯。在醫生的建議下，他換用了比較便宜的抗病毒藥物治療，並提高了治療的依從性，終於能夠堅持治療，達到了滿意的療效。這個例子說明，選擇治療藥物既要考慮到患者的病情和藥物的療效，也要考慮到患者長期治療所能承受的醫藥費用，每種藥物都有各自的優缺點，不一定就是最新最貴的藥物最好。選擇一種能夠堅持長期治療，不良反應少，且又可以達到滿意療效的藥物才是最佳的治療方案。

　　第三個誤區：漏服幾次沒關係

　　有一位患者在抗病毒治療初期，在父母的監督下能夠按時服藥，因此療效很好，血中的HBV DNA一直保持在檢測不到的水平。後來離開了父母，加上工作忙，經常出差，所以常常忘記服藥，出現病毒學反彈。開始醫生以為是出現了病毒耐葯，但經過了解後，醫生考慮到可能是患者沒有按時服藥的原因。於是，對患者進行了治療依從性教育。患者堅持每天服藥後，再次達到了滿意的療效。

　　在艾滋病抗病毒治療的研究中，醫生髮現，患者服藥的依從性直接影響到藥物的療效。在服藥率大於95%(每100天漏服的次數少於5天)的患者，藥物的療效可以達到80%以上;而服藥率在90%～95%之間，只有64%的患者達到滿意療效;服藥率減少到80%～90%時，僅有25%的患者達到療效。慢性乙型肝炎的抗病毒治療也是同樣的。因此，在抗病毒治療期間，每20天漏服藥物的次數不能超過一次;若超過一次，療效則降低了15%;若每周漏葯1次，藥物療效比依從性好的患者可降低55%以上。

　　治療的依從性不好不但直接影響到藥物的療效，還會使病毒更容易發生變異，導致耐葯的發生。這是因為在強有力的抗病毒藥物作用下，病毒一旦被徹底抑制，很難找到適應藥物的機會。但是，如果經常漏服、少服，血液中藥物的濃度就不能保持在有效抑制病毒的血葯濃度之上，這裡就會出現少量病毒複製，這些在低藥物濃度下複製的病毒就很容易慢慢地對抗病毒藥物產生適應，發生變異而產生耐藥性。

　　最後，我們用幾句話總結以上內容：「乙肝藥物有無數，抗病毒治療屬第一;病毒雖然『抗』不走，但能『抗』它抬不起頭;堅持治療不漏服，定期隨訪記心頭;治療時間雖然長，生命延續活力增;不停葯就不停葯，一步一步向前走;肝臟組織得修復，抗原轉陰抗體出;步步升高不回頭，『抗』到病毒自動走。」

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