【科普】HPV疫苗你知道多少

什麼是HPV？

HPV又稱人乳頭瘤病毒(humanpapillomaviruses)，是一種只感染人類的病毒。HPV具有200多種亞型，根據其組織親嗜性分為嗜皮膚類和嗜粘膜類。其中可感染肛門生殖器及周邊皮膚的有40多種，這40多種HPV中又有低危型和高危型之分；低危型主要見於生殖器疣等良性病變，一般不會癌變；高危型常見感染部位包括：外陰、子宮頸、陰道口、陰莖、陰囊、會陰、肛管、肛周區，可導致上皮病變甚至相應部位的癌變。據報道，60歲以下的美國男性和女性中有近半數的人被人乳頭狀瘤病毒感染，常見導致癌症的高危型HPV分型，按照所佔比例降序排列，分別是16、18、45、31、33、52、58和35，其中致癌性最強的為HPV16型，約佔所有宮頸癌的55%～60%，其次是HPV18型，約佔宮頸癌的10%～15%，兩者約佔病例總數的70%。生殖器疣的患病率從1%到10%不等，大約90%的生殖器疣是由HPV6型和11型引起的。

核心觀點：HPV病毒有很多種，只有高危型可導致宮頸癌。

HPV與宮頸癌的關係

宮頸癌是世界上第四大常見女性惡性腫瘤，是導致婦女癌症死亡的主要原因之一。絕大部分子宮頸癌都與HPV感染有關。70%的宮頸癌由高危HPV16和18型導致。20%由HPV31、33、45、52和58型導致。HPV16型和18型還導致近90%的肛門癌，並導致很大比例的臨床較少見的口咽癌、外陰癌、陰道癌和陰莖癌。HPV6型和11型導致約90%的肛門生殖器疣。

從HPV感染到宮頸癌要經歷四個階段，HPV感染→ 持續性病毒感染引起宮頸上皮細胞病變→ 持續性病毒感染引起宮頸癌前病變 → 宮頸浸潤癌，全程大概歷經10～20年的時間，這是一個由量變到質變，漸變到突變的相當緩慢的過程，只有HPV持續感染，才有可能發展為良性的高級別病變或稱癌前病變，最後發展為宮頸癌。單純HPV感染常表現為「一過性」感染，大部分人可以通過自身免疫很快將其清除；只有很少的人會持續感染，此時恰巧生殖道有破口就有可能出現宮頸病變，如果對良性宮頸病變及時進行治療，幾乎不會得癌，只有極小一部分未進行篩查或未治療的人將來會得癌症；所以感染HPV≠癌症。

宮頸癌病因明確，持續性高危型HPV病毒感染是其發生的必要條件；HPV病毒感染可引起宮頸上皮發生組織學變化，這種變化稱為宮頸上皮內瘤樣病變（CIN），它是一個宮頸癌前的中間狀態，可通過組織和細胞學檢查發現，根據嚴重程度從輕到重，CIN一般可以分為1、2和3級。CIN本身不是癌症，輕度和中度的CIN也有不少可以隨時間推移自行消退，不過仍有少數病變可進展為癌症，嚴重程度較高的病變惡變風險更高一些。有數據顯示，大約70%CIN1病變可在6年內消退，而有6%的CIN1病變可進展至CIN3或更加嚴重，而CIN3病變約有10~20%風險進展為癌症。隨著宮頸癌篩查方法的完善，發現了大量良性癌前病變，對癌前病變的治療避免了宮頸癌的發生；HPV預防性疫苗的成功上市，使得我們可在HPV感染前預防HPV感染，從源頭上預防宮頸上皮內瘤樣病變和宮頸癌。

核心觀點：絕大部分單純HPV感染（很快被人體消除）不致病，HPV高危型（尤其是HPV16和HPV18型）持續感染，可導致高級別宮頸病變和宮頸癌，大部分低級別宮頸病變可自愈。

HPV如何傳染？

HPV主要通過性行為接觸外陰將病毒帶入陰道宮頸。此外，間接接觸也可傳播：如通過手接觸感染者的衣物、生活用品、用具或公共場所被污染的物品等，然後未洗手直接接觸外陰；母嬰傳播：是由嬰兒通過孕婦產道的密切接觸，有危害的主要是生殖道濕疣。任何原因導致分泌物增多，外陰陰道潮濕也可在後續發病過程中具有協同作用，如：各種陰道炎、長期陰道上藥、使用護墊等。

核心觀點：不潔性行為及不良生活習慣是高危HPV傳播的直接原因。

什麼是HPV疫苗？

HPV疫苗分為預防性和治療性兩類疫苗。預防性疫苗是一種類病毒蛋白顆粒，可激活機體的體液免疫，防止獲得HPV感染，從而防止發生後續HPV相關疾病；簡單來說，可降低宮頸癌的發生率，但是對已感染病毒的患者可能無效或者作用甚微。而治療性疫苗，是以HPV轉錄蛋白為靶抗原，可以激發機體體液免疫，減少或消除體內被HPV感染的細胞。目前全球上市的HPV疫苗均為預防性疫苗，治療性HPV疫苗還在臨床研究階段。

核心觀點：目前上市HPV疫苗都是預防性疫苗，對HPV感染沒有治療作用。

HPV疫苗有哪些？

現在臨床上有三種HPV疫苗，其覆蓋和針對的HPV亞型不同：二價疫苗：2016年7月，葛蘭素史克（GSK）的HPV二價疫苗獲准在內地上市。二價疫苗主要預防HPV16和HPV18這兩種高危型HPV。可預防70%可導致宮頸癌的HPV。對HPV31,35,45,52有交叉保護作用。四價疫苗：2017年5月，默沙東公司的四價HPV疫苗(Gardasil)針對HPV6、11、16和18型。除了可預防70%可導致宮頸癌的HPV，還可預防90%生殖道濕疣。九價疫苗：2018年4月，默沙東公司提交的九價HPV疫苗上市申請已受理。在四價疫苗的基礎上，九價疫苗再覆蓋了31、33、45、52、58型病毒，能預防90%可導致宮頸癌的HPV。

核心觀點：目前上市的二價、四價及九價HPV疫苗均可預防HPV16型及HPV18型，四價及九價HPV疫苗還可預防生殖道濕疣，九價HPV疫苗覆蓋病毒更多。

HPV疫苗的適應人群及接種年齡

適應人群：所有三種疫苗都適用於女孩和年輕女性，四價HPV疫苗和九價HPV疫苗還推薦用於男孩和年輕男性。但因為我國HPV疫苗的臨床數據主要取自已婚女性，沒有男性的試驗數據作為依據，所以暫時不推薦男性接種。對於經期女性，可進行疫苗接種；妊娠期女性，不建議接種HPV疫苗，如疫苗接種開始後發現妊娠，可等分娩後繼續進行後續接種。

接種年齡：不同國家關於接種HPV疫苗的建議年齡不一致，全球範圍內9～45歲。美國婦產科醫師學會(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)、美國癌症協會(AmericanCancerSociety,ACS)推薦，女孩和男孩應常規接種HPV疫苗，目標年齡為11～12歲；美國免疫接種實踐諮詢委員會(AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices,ACIP)推薦，女孩和男孩在11-12歲的目標年齡接種九價疫苗，也可從9歲開始接種HPV疫苗，還推薦之前未接種或未完成整個疫苗系列接種的13-26歲女性補種，不推薦對26歲以上的個體常規補種HPV疫苗。世界衛生組織WHO推薦HPV疫苗接種計劃的主要目標是9～14歲女性。目前獲准進入內地的疫苗中，國家葯監局批准的二價HPV疫苗的適用年齡是9～25歲，四價疫苗的適用年齡是20～45歲，此次批准上市的九價HPV疫苗則適用於16～26歲女性。國內之所以明確限定了疫苗的接種年齡，是因為只針對特定年齡組進行了臨床試驗，不等價於HPV疫苗對其他年齡組無效。

最佳時間：為首次發生性行為前。HPV疫苗接種對未感染HPV的女孩最有效。對於已存在的疫苗所覆蓋的HPV亞型感染或相關疾病，現有HPV疫苗既不能治療，也不能加速清除。女孩在15歲之前接種可產生更高的抗體水平，隨著初次接種年齡增加，疫苗的有效性減低。一般認為，選擇在9歲後15歲之前，免疫系統成熟時，初次性生活前，接種HPV疫苗最理想。

核心觀點：女性15歲之前接種，並且沒有性生活，HPV疫苗接種效果最好。

如何接種HPV疫苗？打幾針好？

根據2017年ACOG發布的委員會意見，二、四、九價這三種疫苗，都以15歲為分界點，對於15歲前接種疫苗者，可考慮2針劑型，接種時間分別為0和6-12個月，如果第2針與第1針間隔時間小於5個月，推薦使用3針劑型免疫；如果15歲及以後接種疫苗者，則推薦使用3針劑型，接種時間分別為0、1-2和6個月。

二價、四價及九價疫苗年輕個體接種2劑疫苗較較大年齡3劑的免疫原性相似或更強；四價、九價疫苗，接種2劑與接種3劑對預防生殖器疣的效力相當，對於15歲及以上人群，仍然推薦接種3劑HPV疫苗，因為該人群對HPV疫苗接種的免疫應答較低。

目前的研究已證明對青少年，二價和四價單劑注射後抗體水平雖稍低於2劑和3劑，但單劑HPV疫苗的免疫保護作用至少持續7年。

核心觀點：15歲前接種者注射兩劑，15歲以後接種者注射三劑。未來對青少年接種者很有可能注射1劑就可以了。

HPV疫苗臨床效果評價

預防性HPV疫苗自2006年上市以來，接種二價、四價和九價疫苗後抗體應答都很好，結合HPV預防性疫苗的臨床試驗結果和上市以後的數據研究，至今為止，二價疫苗的效力最強大，注射後產生的抗體是四價的2.3～4.8倍，無論哪一種疫苗9～15歲女性注射後的免疫原性是16～26歲女性的兩倍。

目前研究結果，針對從未感染的人群，二價、四價及九價HPV疫苗的預防效力（針對覆蓋的不同的HPV病毒）依次是93%、97%、97%。無論哪種疫苗有性生活的女性是否注射疫苗，HPV感染率沒有明顯差別。

注射疫苗的保護作用應是長期的，在年輕女性至少持續84個月，有報道可以持續10年，由於疫苗上市時間不長，還需長期觀察。

核心觀點：二價、四價及九價HPV疫苗的預防效力都很好，注射二價疫苗後產生的抗體最多。

HPV疫苗安全性評估

HPV預防性疫苗的安全性和耐受性均較好。注射HPV疫苗後的不良反應，92%為接種部位局部反應(疼痛、發紅和腫脹)，在嚴重不良事件中，有頭痛、噁心、嘔吐、疲勞、頭暈、注射後暈厥、全身乏力及接種2周內的皮膚感染。由於注射後暈厥易造成跌倒和損傷，所以在注射疫苗後，一定觀察半小時再離開醫院。二價疫苗的不良反應報道很少，均為注射的局部反應。

核心觀點：二價、四價及九價HPV疫苗的安全性都很好，四價、九價疫苗的不良反應中92%為局部反應。二價疫苗的不良反應全部為局部反應。

HPV疫苗禁忌症

對HPV疫苗的活性成分或者輔料成分有超敏反應者；注射HPV疫苗後有超敏反應癥狀者，不應再次接種。

HPV疫苗接種對宮頸癌篩查方案的影響

HPV疫苗接種前不需要進行HPV檢測，即使HPV陽性，同樣可以接種HPV疫苗。根據2016年ACOG制定的宮頸癌篩查及預防指南，目前已接種HPV疫苗的婦女，仍按未接種疫苗婦女篩查指南進行篩查。但由於HPV疫苗接種女性HPV16、18感染率顯著降低，HPV16、18分型作為分流策略需重新評估，需要設計針對HPV疫苗接種女性的獨立的篩查方案。

核心觀點：HPV疫苗接種後仍要進行宮頸癌篩查。

HPV疫苗可以替代宮頸癌篩查嗎？

目前上市的HPV疫苗都是預防性疫苗，可降低HPV感染，但是對已感染病毒的患者作用甚微，需加快治療性疫苗研發。HPV疫苗是目前最昂貴的疫苗之一，其普及推廣存在較大的困難。HPV疫苗只針對部分亞型，並不能覆蓋全部，所以並不是接種HPV疫苗後就一勞永逸，宮頸癌篩查仍然非常重要。

核心觀點：HPV疫苗接種不能代替宮頸癌篩查。

中醫藥與HPV病毒感染

對於HPV病毒載量持續較高，或者反覆高危HPV感染的患者，可以配合扶正祛邪的中藥提高機體免疫力，儘早驅除HPV感染。

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