肺癌新葯最新研發

肺癌是目前發病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤之一，同時也是對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。根據相關的預測，到2025年，我們也將成為肺癌第一大國（按照現有的發展狀況，可能會提前到來）。自然而然，對於肺癌的研究也就很自然的擺在葯企和醫學界面前。肺癌的靶向治療已經被越來越多的人所接受，原因就在於，相比較傳統的放化療，靶向治療不僅僅可以殺死癌細胞，同時對人體的正常細胞毒殺作用較小。自然，對於肺癌新葯的研究也是各大葯企比較關注的。那麼目前各大葯企對於肺癌新葯的研發情況到底如何呢？　　KRAS抑製劑安卓健是一種全新的靶向治療藥物。國鼎研發團隊於2006年從牛樟芝中發現了安卓健（Antroquinonol）這個小分子，並在後續的實驗研究中發現該小分子藉由抑製法尼基轉移酶（FTase）的活性，間接地抑制主導癌細胞增生的重要訊息傳遞上游因子Ras，進而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K的表現量與降低Akt的磷酸化程度等等，最終導致癌細胞程序性凋亡及自噬的細胞毒殺作用。　　在細胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉錄的激酶，從而調節細胞的增生與分化。Ras基因的點突變通常導致癌細胞的過度活化，使得細胞不正常增生與轉移；在多數的惡性腫瘤中均發現有Ras點突變的現象。Ras的活性取決於此蛋白是否能順利的由細胞核生成並鑲嵌至細胞膜上，該過程需要一系列的轉譯後修飾作用，包括：(1)在Ras蛋白質的羧基端高度保留的CAAX motif中的半胱氨酸進行蛋白質異戊二醯化；(2)以蛋白質酶移除CAAXmotif中的AAX胺基酸片段；(3)甲基化；(4)脂肪酸修飾作用等。而法尼基轉移酶參與Ras活化的第一步，即蛋白質異戊二醯化，安卓健即為法尼基轉移酶抑製劑，間接的抑制Ras的活性，達到抑制癌細胞生長與分化的目的。　　在探討安卓健誘導癌細胞死亡的訊號傳遞路徑中，研究結果指出：安卓健通過抑制 Ras 的活性，進而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K 的表現量與降低 Akt 的磷酸化程度；以及活化 AMPK促使 TSC1/TSC2 結合更緊密，進而大大的降低 mTORC1 的活性，開啟癌細胞的自噬作用機制；安卓健同時會活化 MEK1/ ERK1/2 的路徑，促進癌細胞的自噬作用機制；另外，安卓健會使線粒體不穩定，降低 Bcl-2、Bcl-XL 與 MCl-1 的蛋白質量，使癌細胞程序性凋亡。　　ALK抑製劑克唑替尼也是諸多的患者較為關注的。2012版NCCN指南推薦對於ALK陽性的NSCLC（非小細胞肺癌）患者一線治療可選擇克唑替尼。克唑替尼商品名為賽可瑞，英文名稱為Crizotinib Capsules (Xalkori)，由美國著名製藥企業輝瑞公司研發。其適應症是間變淋巴瘤激酶（ALK）突變的非小細胞肺癌。近年來，ALK已成為靶向治療研究的新寵。在NSCLC患者中，ALK的陽性率大約為3%～5%，在腺癌、從未吸煙或少量吸煙的患者中，ALK 陽性的幾率高，且與ALK陰性的NSCLC患者相比，ALK陽性患者年齡較輕，但預後較差。　　克唑替尼是ALK和c-MET基因或其變異體的雙重阻斷劑。兩項多中心單臂臨床試驗顯示，對於ALK陽性的NSCLC患者，克唑替尼具有顯著的治療活性。一項是PROFILE 1001研究第2部分擴展隊列研究，共納入119例患者，克唑替尼組的客觀緩解率（ORR）為61%，中位緩解持續時間為48.1周。另一項研究是PROFILE 1005，來自12個國家的136例既往化療失敗的ALK陽性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受過2個以上化療方案的治療）接受克唑替尼治療。結果顯示，患者ORR為50%，中位緩解持續時間為41.9周。兩項研究觀察到的最常見的不良反應（≥25%）為視力障礙、噁心、腹瀉、水腫和便秘。　　基於以上兩項研究結果，2011年8月，美國FDA批准克唑替尼用於局部晚期或轉移性ALK陽性的NSCLC的一線治療。克唑替尼是否可用於二線治療？目前一項正在進行的隨機Ⅲ期臨床研究（PROFILE 1007）對克唑替尼與其他二線治療方案進行了比較，我們也期待結果的發表。　　當然肺癌新葯還處在不斷的研發當中，今後將會有更多的新葯上市造福人類。針對基因突變點的不同，選擇合適的靶向藥物治療是患者更加需要關注的。切記盲目試藥，用藥的時候及時做基因檢測才是對患者本人的負責。更多相關博文請您點擊

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