2篇論文同日上線！Nature重大發現：免疫療法關鍵靶點PD-L1竟有不為人知的「幫手」

Checkpoint inhibitors (blue) and T-cells (brown) in the bloodstream. Immunotherapy with checkpoint inhibitors is currently used by patients with for example melanoma, lung cancer and renal cancer. Credit: The Netherlands Cancer Institute

在癌症免疫療法領域，PD-1/PD-L1無疑是最熱門的一對靶點。目前，美國FDA已經批准了2款PD-1抗體（Opdivo和Keytruda）以及3款PD-L1抗體（Tecentriq、Bavencio、Imfinzi）上市，用於治療包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、結直腸癌等近十種癌症。

圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology

1揭秘PD-L1不為人知的「同盟軍」

然而，儘管已經有癌症患者能夠獲益於靶向PD-1/PD-L1的藥物，但是與這些靶點相關的大部分信息仍不為人知，比如，為什麼一些癌症比其它的癌症攜帶的這類分子更多？

8月16日，發表在Nature雜誌上題為「Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators」的論文中，來自荷蘭癌症研究所的科學家們發現了一個重要的線索，揭秘了PD-L1分子一個先前未知的「夥伴」——CMTM6。

具體來說，利用單倍體遺傳篩選，研究鑒定出3型跨膜蛋白CMTM6的新功能——作為PD-L1蛋白的調節器。在所有測試的人類腫瘤細胞類型以及人類樹突狀細胞中，干擾CMTM6的表達都導致了PD-L1表達受損。此外，通過在CMTM6缺陷細胞（CMTM6-deficient cell）中的單倍體遺傳修飾篩選以及遺傳互補試驗，研究人員證明，CMTM6最「親密」的家族成員CMTM4共享了這一功能。同時，研究發現，CMTM6存在於細胞表面，降低了PD-L1蛋白的泛素化，增加了它的半衰期。此外，與其對PD-L1蛋白的調節作用相一致，CMTM6增強了表達PD-L1的腫瘤細胞抑制T細胞的能力。

該研究的共同通訊作者Ton N. M. Schumacher教授說：「我們一直認為，PD-L1在癌細胞表面是一個『孤獨者』，但我們的發現表明，事實上，它結合了另一種被稱為CMTM6的蛋白。CMTM6穩固了PD-L1，從而增加了癌細胞抑制免疫響應的能力。」

科學家們認為，這一研究除了進一步理解了PD-L1檢查點的作用機理外，也揭示了癌症免疫療法的新靶點。Schumacher教授說：「你可以想像，阻斷CMTM6能夠重新激活免疫細胞的抗癌作用，就像現在的PD-L1阻斷劑能做到的那樣。此外，同時阻斷這兩個分子甚至可能產生更加好的抗癌作用。這是我們迫切需要檢測的東西。」

此外，這一新發現的PD-L1的「夥伴分子」還有可能作為生物標誌物，幫助臨床醫生預測是否患者能夠獲益於檢查點抑製劑這類免疫療法。研究人員現在正在用PD-L1抗體治療的患者中調查這種可能性。

The checkpoint inhibitor (blue) prevents binding of the checkpoint by the cancer cell so the T-cell can kill the cancer cell. Credit: The Netherlands Cancer Institute

有趣的是，在同日發表的另一篇Nature論文中（題目：CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity），來自澳大利亞和英國的一個科學家團隊發現了關於CMTM6的相同結果。值得一提的是，基因編輯工具CRISPR參與這一重要結論的發現。

具體來說，在這篇論文中，科學家們利用全基因組CRISPR–Cas9篩選發現，在廣泛的癌細胞中，CMTM6是PD-L1的關鍵調節因子。研究稱，CMTM6與PD-L1共定位（co-localizes）在質膜和循環核內體（endosomes）上。在這裡，CMTM6能夠阻止PD-L1成為溶酶體介導的降解作用的目標。

同時，通過一個定量途徑對整個質膜蛋白質組進行分析發現，CMTM6表現出了對PD-L1的特異性。刪除CMTM6會降低PD-L1，但不影響MHC I類分子在細胞表面的表達。此外，刪除CMTM6會在體內和體外通過降低PD-L1顯著減輕對腫瘤特異性T細胞活性的抑制。

與荷蘭癌症研究所的研究結論一致，該研究稱，這些發現為PD-L1調節生物學提供了新的見解，鑒定出了這一關鍵免疫檢查點先前未被發現的主要調節器，指出了克服癌細胞免疫逃逸的潛在治療靶點。

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