打破生物鐘——癌症

錯誤摺疊蛋白引起晝夜節律中斷，助力腫瘤生長。南卡羅拉納醫藥大學Hollings癌症中心的研究人員於12月11日在《Nature Cell Biology》發表文章，揭示「反生物鐘」為什麼有助於腫瘤生長。

南卡羅拉納醫藥大學（Medical University of South Carolina，MUSC）Hollings癌症中心的研究人員於12月11日在《Nature Cell Biology》發表文章，揭示「反生物鐘」為什麼有助於腫瘤生長。

為了快速生長和擴散，癌細胞必須生產製造大量蛋白質和核酸，以便自我複製。在正常細胞和癌細胞的蛋白質的合成過程中，有一小部分蛋白質不可避免地不能正確摺疊。在這種情況下，細胞會啟動未摺疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）減慢新生蛋白合成速度，致力於錯誤摺疊蛋白復性。如果錯誤摺疊蛋白不斷積累，就會產生細胞毒性，導致細胞死亡。

癌細胞會利用UPR來減慢蛋白質合成速度，及時處理錯誤摺疊蛋白積累，

這種機制能保護癌細胞免於死亡。「癌細胞極其擅長利用健康細胞的生存途徑，」項目領導人J. Alan Diehl博士說。「它們能利用UPR的活性干擾晝夜節律。」

Diehl課題組發現，UPR和晝夜節律共同作用於細胞生物鐘，癌細胞利用UPR的方式使它們能在對普通細胞來說「有毒」的情景下繼續存活。

已知：1.腫瘤UPR存在變異；2.細胞通過調節某些蛋白質水平建立晝夜節律來調節新陳代謝；3.腫瘤細胞晝夜節律存在變異。所以說，蛋白質生產與晝夜節律之間存在聯繫。Diehl和同事懷疑，可能是錯誤摺疊的蛋白質改變了癌細胞的晝夜節律。

在第一組實驗中，Diehl團隊使用化學物質激活骨肉瘤細胞的UPR，發現一個名為Bmal1的重要蛋白水平發生了變化。Bmal1是一種轉錄因子，主要調節晝夜節律基因表達，它的水平高低指示光暗周期，細胞處於黑暗時，Bmal1的濃度最高。讓嚙齒動物突然經歷晝夜顛倒，Bmal1就會停止上升和下降，這是一個晝夜節律紊亂的明顯跡象。但是，當細胞UPR被激活後，無論明亮或黑暗，Bmal1的水平都很低，造成了生物鐘基因表達的周相移位。當研究人員把UPR的一個主要部件缺失後，基因表達就不會發生相移。

研究人員進一步探索發現，UPR在明-暗周期和細胞建立晝夜節律能力之間的作用更像是一個「中間人」。當UPR持續激活時，Bmal1蛋白水平持續下降。

這種機制跟癌細胞發展有什麼關係呢？研究小組發現， Bmal1蛋白水平更高的乳腺癌、胃癌和肺癌患者可以存活更長時間。myc驅動腫瘤失去了晝夜節律，但是機體其他細胞仍維持著晝夜節律。對myc驅動癌症來說，UPR導致了Bmal1蛋白的流失，引發腫瘤生長。Bmal1能直接鼓勵蛋白質合成。

這項研究首次報道，癌細胞利用UPR抑制Bmal1生產，使晝夜節律短路，從而活得更久。「我們體內每一個正常細胞都有晝夜節律振蕩，」本文一作博後學者Yiwen Bu說。「我們發現，恢復癌細胞的晝夜節律就能減慢它們的擴散和增殖能力。」

明-暗周期是否有助於人類癌症發展？目前尚不清楚晝夜相移是否也有助於癌症患者體內UPR變化。如果在患者體內也能證實這一過程，將幫助臨床醫生提高癌症治療效果。「事實上，醫生們已經在考慮在特定時間遞送藥物是否會對增強癌症靶向效應和減少正常細胞損傷更加有利，」 Diehl說。

原文標題

A PERK–miR-211 axis suppresses circadian regulators and protein synthesis to promote cancer cell survival

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