男性常染色體顯性多囊腎病的生殖相關問題

08-09

蔡鴻財綜述；商學軍

，黃宇烽

審校

(1.南方醫科大學附屬金陵醫院/南京軍區南京總醫院男科，江蘇南京210002；2.南京大學醫學院附屬金陵醫院/南京軍區南京總醫院男科，江蘇南京210002)

【摘要】常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)是最常見的遺傳性腎病，確切病因不明，約半數有家族遺傳病史。ADPKD是一種嚴重危害健康的多系統疾病，尚缺乏有效的治療手段。近年來研究發現，男性ADPKD患者可出現嚴重少弱精子症、死精子症、無活力精子、無精子症、附睾囊腫、精囊腺囊腫及射精管囊腫等而導致不育，但目前相關報道不多，具體機制尚不明確。精子結構異常、多囊蛋白結構缺陷、PKD基因突變及AZF基因微缺失有可能是導致男性ADPKD患者精液質量異常發生率增高的原因。輔助生殖技術可以增加男性ADPKD患者配偶的受孕概率，但應充分評估子代的健康問題。本文將從發病情況、病理生理學機制、診療現狀這幾個方面對男性ADPKD不育患者的生殖相關問題作一綜述。

【關鍵詞】常染色體顯性多囊腎病；男性不育；精囊腺囊腫；附睾囊腫

① 作者簡介：蔡鴻財(1989-)，男，廣東汕頭市人，碩士研究生，從事泌尿男科學專業。

通訊作者：商學軍，Email：shangxj98@sina.com

常染色體顯性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是一種最常見的單基因遺傳性腎病，發病率約為1/400 ～1/1000[1-3]。ADPKD一般為成年發病，部分患者甚至到70歲以後才發病。目前其確切病因不明，大約一半患者有家族遺傳史。引起ADPKD的致病基因主要有2個，分別為PKD1和PKD2[2]，其編碼蛋白分別為多囊蛋白1和多囊蛋白2[3-4]。PKD1基因突變型約佔所有病例的80% ～95%，而其餘多為PKD2基因突變所致[5-6]。與PKD2相比，PKD1基因突變型患者發病更早，且終末期腎病在PKD1基因突變型患者中進展得更快。

ADPKD的主要病理改變為雙側腎臟形成許多大小不等的液性囊泡並進行性增大，嚴重破壞正常腎臟結構和功能，導致終末期腎病的發生，約50%ADPKD患者在60歲之前不可逆地進展為終末期腎病[7]。ADPKD除累及腎臟外，還可引起肝、胰囊腫、心瓣膜病、結腸憩室和顱內動脈瘤等腎外病變，因此它也是一種嚴重危害人體健康的多系統疾病，然而目前仍缺乏有效的防治手段[8]。近年來研究發現，部分ADPKD男性患者可合併嚴重少弱精子症、死精子症、無活力精子、無精子症、附睾囊腫、精囊腺囊腫及射精管囊腫等而導致男性不育，但具體機制不明[9]。本文將從發病情況、病理生理學機制、診療現狀這幾個方面對男性ADPKD不育患者的生殖相關問題作一綜述。

1 發病情況

ADPKD是一種遺傳性腎病，影響多個器官系統。目前國內外關於ADPKD男性不育的報道不多[10-13]，但從這些報道的ADPKD患者身上可以找到與男性不育相關的一些異常表現，主要包括精液質量異常、生殖道及其附屬性腺囊腫[9]。Belet等[14]的一項多中心前瞻性研究共納入104例男性ADPKD患者，其檢查結果推測，附睾囊腫發病率可達18%，精囊腺囊腫達39%，而前列腺囊腫達7%。具體有精囊腺囊腫患者的平均年齡為40.5歲，有趣的是，其中1例伴有ADPKD家族史的31歲患者通過超聲檢查發現了精囊腺囊腫，但尚不能肯定其是為散發前不見古人例或是ADPKD的早期現象。限於納入研究的病例數，仍需要開展更多大樣本量的流行病學調查，以提供更多關於男性ADPKD患者腎外表現的證據。目前男性ADPKD患者精囊腺囊腫非常多見，但其與患者不育症發病的相關性有待進一步研究。

以往認為男性ADPKD患者生育力是正常的，Belet等[14]報道在96例已婚男性ADPKD患者中不育患者有5例(5.2%)，可能與納入研究的病例數較少有關。Fang等[9]在一項大型回顧性研究中發現，在4108例由於死精子症導致男性不育患者中，僅有6例確診為ADPKD。而目前國內尚未見相關發病率的報道。

2 病理生理學機制

2.1 精液質量異常近年來，關於男性ADPKD患者出現精液質量異常的報道逐漸引起人們的關注。患者可表現為少弱精子症、死精子症、無活力精子、無精子症、血精症等，其中，以少弱精子症最常見，嚴重者可導致這部分患者不育[5]。從目前的研究結果來看，我們推測精子結構異常[15-16]、多囊蛋白結構缺陷[17-20]、PKD基因突變[19-21]及AZF基因微缺失[11-12，22-24]可能是導致男性ADPKD患者精液質量異常發生率增高的原因。

2.1.1 精子結構異常精子的運動裝置位於其尾部，由2個中央微管和圍繞其周圍的9個二聯體微管組成。正常精子尾部中段即含有「9+2」軸絲超微結構(圖1A)[25]，而部分男性ADPKD患者的2個中央微管缺失導致精子軸絲超微結構為異常的「9+0」結構(圖1B和C)[16]。據日本學者Okada等[26]報道，精子軸絲超微結構缺陷在男性不育門診患者中的發生率大約為1.1%，而在完全無活力精子的男性患者中的發生率為40%[15]。研究人員同時在4例確診為ADPKD並伴有無活力精子的患者中發現3例患者的所有精子均呈現「9+0」缺陷，1例患者80%的精子存在「9+0」缺陷[15]。他們認為，正常存在的2個中央微管是成功受精的關鍵，部分男性ADPKD患者由於存在精子軸絲結構「9+0」缺陷而導致完全無活力精子，這部分患者未能通過體外受精或卵細胞胞質內單精子注射(intracytoplas-micsperminjection，ICSI)成功妊娠。然而是否中央微管結構「9+0」缺陷的精子不具備受精能力，目前仍存在爭議。最近，澳大利亞學者McLachlan等[27]報道了1例患有原發性纖毛不動綜合征的40歲男性不育患者，電鏡下顯示精子鞭毛超微結構亦呈現中央微管缺失，但該患者通過ICSI最終生育健康子代。法國學者對20例存在不同程度精子鞭毛缺陷的不育夫婦行ICSI後發現[28]，9對夫婦最終成功妊娠並生育12個子代，然而，他們發現鞭毛結構缺陷，尤其是中央微管和外周二聯體微管結構異常或缺失的患者，其早期胚胎裂解能力較差，同時對胚胎髮育也有影響。但限於納入病例數較小，尚不足以認為鞭毛超微結構缺陷患者的ICSI結局較正常人群差，以及會增加子代的出生缺陷發生率。因此，未來需要開展更多大樣本量研究，同時需要在分子生物學層面進一步闡明ADPKD與"9+0"缺陷的基因連鎖關係。

2.1.2 多囊蛋白結構缺陷多囊蛋白是表達於腎小管上皮纖毛和精子鞭毛的一種蛋白。Kierszenbaum等[18]在對果蠅和海膽的研究中發現，多囊蛋白結構正常是精子功能發揮的必需條件。多囊蛋白結構缺陷可能會導致男性不育但不影響精子發生。受影響的精子活力低下，不能成功在女性生殖器官內受精[17]。表達於纖毛中的多囊蛋白是ADPKD患者體內發生改變的蛋白產物，由於纖毛與鞭毛密切相關，可能與男性不育，尤其是在精子尾部鞭毛超微結構缺陷所致不育方面存在直接聯繫[16]。Nie等[19-20]研究發現，多囊蛋白1、多囊蛋白2是調控雄性小鼠生殖道微管裝配等細胞活動的重要成分，並且對於雄性小鼠生殖道上皮的TGF-β/Bmp信號轉導通路非常關鍵。多囊蛋白如何調控精子發育的相關信號通路，尚需要在分子水平進一步探究。

2.1.3 PKD基因突變 PKD1和PKD2是ADPKD兩個主要的致病基因。Nie等[19]研究發現，破壞PKD1基因會導致雄性鼠類生殖系統的多器官缺陷。在PKD1基因敲除的小鼠中，可見起源於生殖道中腎管的輸出小管最早出現囊性擴張，隨後出現附睾發育延遲或停滯。特異性敲除Pax2-cre小鼠生殖道上皮PKD1基因，可以導致輸出小管擴張及附睾捲曲缺陷，這表明PKD1基因是雄性小鼠生殖道上皮生長及維持的關鍵基因，尤其是生殖道上皮PKD1基因的表達對於維持輸精管道結構的完整性至關重要。Nie等[20]的另一項研究發現，破壞PKD2基因導致了小鼠中腎管/輸出小管擴張，附睾捲曲失敗及睾丸發育缺陷。敲除生殖道上皮PKD2基因足以導致生殖道缺陷，結果同PKD2基因敲除小鼠。這表明生殖道上皮PKD2基因對於雄性生殖道的發育和維持同樣起著至關重要的作用。進一步深入分析特異性敲除生殖道上皮PKD2基因的小鼠後發現，PKD2基因對於維持正常雄性生殖道的細胞表型及發育信號非常關鍵。Gao等[21]研究發現，靶向破壞雄性果蠅PKD2基因可以導致不育，但不影響精子發生，精子雖然是運動的，但不能游到雌性生殖器官中。這表明果蠅PKD2陽離子通道在調控精子進入雌性生殖管道過程中的定向運動中發揮作用。另外，果蠅PKD2與人類基因高度同源，因此，PKD2與人類精子功能之間的關係值得進一步探索。

2.1.4 AZF微缺失 AZF基因是存在於人類Y染色體上與精子發生密切相關的基因[22-24]。最近，賈頤舫等[12]通過對一ADPKD家系男性患者進行AZF基因微缺失檢測後發現，在該家系中有1例嚴重少弱精子症男性患者存在sY254缺失。sY254位於Y染色體AZFc區，該區缺失約佔AZF基因微缺失的60%，患者可表現為無精子症、少精子症及畸形精子症等。邱毅等[11]在5例多囊腎患者中亦檢測到Y染色體AZF基因微缺失1例，該患者為無精子症(睾丸體積2.5ml)。由於目前相關報道所納入病例數有限，尚不能認為AZF基因微缺失與男性AD-PKD患者不育有關。未來需要更多大樣本量的調查，同時需要在分子及基因層面進一步闡明AZF基因微缺失與男性ADPKD患者不育的關係及相關機制。

2.2 生殖道及其附屬性腺囊腫正常男性內生殖器包括睾丸、附睾、輸精管、射精管、尿道及其附屬性腺(精囊腺、前列腺、尿道球腺、尿道旁腺)等。在男性ADPKD患者中，囊腫可見於生殖道的不同部位，其中，以精囊腺囊腫最常見[14]。生殖道及其附屬性腺囊腫可擠壓精道造成局部完全或不完全阻塞，可能是導致男性少精子症、無精子症的重要原因；另外，囊腫對生殖道上皮的長期壓迫可能造成組織細胞的正常生殖內分泌功能障礙，從而影響男性生殖功能[29]。

2.2.1 精囊腺囊腫通過CT、MRI或B超檢查發現精囊腺囊腫在男性ADPKD患者中的發病率達到39% ～60%[5，30-31]。腎功能受損及肝囊腫的存在與精囊腺囊腫的發病密切相關，但具體機制不明[31]。精囊腺擴張通常是由於生殖道遠端梗阻造成的。然而，導致男性ADPKD患者精囊腺擴張的病理生理學機制目前尚未明確，已發表的相關文獻結果仍存在爭議。Hendry等[32]報道，通過輸精管造影術發現男性ADPKD患者儘管存在精囊腺擴張，但其射精管是通暢的，推測精囊腺擴張可能是由於輸精管壺腹部或精囊平滑肌收縮乏力導致精道排空障礙造成的。相反，Torra等[5]報道了遠端精道囊腫可能導致完全梗阻性無精子症，或部分梗阻而導致嚴重少精子症。Fang等[9]研究發現，少精子症與無精子症可能是下生殖道「部分-完全性」梗阻或張力缺乏的結果；而生殖道內容物的滯留造成精子變性和死亡會導致死精子症。

男性ADPKD患者可見死精子症，但臨床上死精子症通常見於合併脊髓損傷患者[33-34]。Fang等[9]通過回顧性分析4108例不育男性患者的臨床資料後發現，29例患者存在與脊髓損傷無關的死精子症，且其中6例患者(20.7%)診斷為ADPKD。這說明死精子症與ADPKD之間可能存在一定聯繫，精囊腺囊腫、擴張，精道排空障礙以及精子在精道內長期淤積在某種程度上解釋了其中一部分原因[32]。

2.2.2 生殖道其他部位囊腫除了精囊腺囊腫，男性ADPKD患者尚可表現為附睾囊腫、射精管囊腫及前列腺囊腫等[14]。附睾作為精子成熟的場所，提供給精子成熟和儲存的特殊微環境；附睾上皮的分泌和吸收活動可調節附睾液的成分，也因此決定了精子成熟的微環境；附睾液中的蛋白質可以通過與精子相互作用或嵌入到精子表面，從而參與精子的成熟[25]。我們推測，多發的小囊腫可長期壓迫正常附睾上皮，影響其正常內分泌和吸收功能，從而破壞了精子成熟的微環境，導致精子的運動能力和受精能力受影響；同時，可能與囊腫阻塞輸精管道，使精子在精道內長期淤積有關。前列腺是男性最大的附屬性腺，其分泌的前列腺液構成精液的25% ～33%，參與精液的凝固與液化過程，並提供精子生存的營養物質；另外，前列腺基質含有5α-還原酶，參與雙氫睾酮的合成[35]。因此，男性ADPKD患者多發的前列腺囊腫可能長期壓迫前列腺組織，干擾前列腺的正常生理功能從而間接影響精液質量。

2.3 其他 Grantham等[36]的最新研究發現，在ADPKD患者身上，常規B超、CT等影像學檢查到的腎囊腫只是"冰山一角"，通過高解析度MRI可以檢查到病灶處存在數以百倍的微小囊腫，最小直徑0.9mm。這可能很大程度上解釋了患者終身存在囊腫以及手術治療效果不佳的原因。然而，該研究局限於腎臟，生殖道的表現是否與腎臟一致，目前尚未見相關報道。除了上述機制外，生殖道及其附屬性腺囊腫還容易導致繼發性感染，患者可出現尿頻、尿急、血尿、血精及白細胞精子症等[37]。而且病灶往往反覆發作，遷延不愈，最終有可能導致男性不育。目前，除了由於終末期尿毒症的影響外，關於ADPKD男性及女性患者激素缺陷方面的研究尚匱乏。大鼠模型顯示睾酮與該病的快速進展有關，但作用機制未明[38]。最近，義大利學者通過體內外研究發現[39]，卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)通過激活cAMP/ERK信號通路促進ADPKD患者膽管細胞增殖，對於囊腫的形成起重要作用。

3 診療現狀

3.1 診療原則男性ADPKD不育患者須行精液分析，以明確是否存在精液質量異常；通過影像學檢查判斷是否存在生殖道及附屬性腺囊腫；另外，對於嚴重少精子症、無精子症患者須檢測血清性激素水平，明確是否存在內分泌異常，影響精子的正常發生。對於男性ADPKD不育患者，主要在治療原發病的基礎上，積極通過各種不同治療手段改善其生育能力，同時，對於婚育年齡的男性患者還須警惕某些治療多囊腎的藥物對精子的不良影響。治療原則主要是解除梗阻，改善精液質量[29]。

3.2 內科治療目前，對於部分伴有少弱精子症的男性ADPKD患者，採用藥物保守治療仍是主要的治療手段，但確切療效尚不能肯定。經驗性治療方法包括激素類及非激素類兩類。前者主要是通過改變下丘腦-垂體-睾丸軸，以增強精子的產生；後者則通過促進血管舒緩素-激肽系統、抑制前列腺素合成、改善睾丸微循環和清除生殖道活性氧等途徑改善精子活力[29]。

3.3 外科治療對於伴有嚴重少精子症或梗阻性無精子症的男性ADPKD患者，採用經尿道射精管切除術(transurethral resection of the ejaculatory duct，TURED)能夠解除輸精管道的梗阻問題，但採取手術的時機、術後恢復情況及相關的風險-效益問題等，目前仍存在爭議。Orhan等[40]報道，對於伴有射精管梗阻的1例男性ADPKD患者採用標準TURED後，隨訪患者精液質量得到逐漸改善，並且術後4個月其配偶獲得自然妊娠。但是，對於部分男性ADP-KD患者來說並非如此。Hendry等[32]報道4例臨床情況大致相同的男性ADPKD患者行TURED，術後僅有1例精液參數得到改善。因此，對於具有手術適應證的男性ADPKD患者，應結合患者具體情況，綜合評估其風險效益，選擇適當時機和術式進行治療。

3.4 輔助生殖技術治療對於部分生育願望迫切的男性ADPKD患者而言，輔助生殖技術可以增加其配偶的受孕概率，但應充分評估子代的健康問題。蘇煌等[41]報道，ICSI治療ADPKD所致男性不育症同樣有效，但單個周期成功率較先天性雙側輸精管缺如患者低，且其後代將會面臨遺傳風險，故應在進行充分遺傳學諮詢的前提下，尊重患者夫婦意願，選擇恰當的治療方案。當ADPKD患者病情進展到尿毒症期時將嚴重影響生育能力。Xu等[42]將40例尿毒症患者、40例腎移植患者及40例正常男性納入研究後發現，尿毒症組生育力指數明顯低於正常對照組(0.23vs13.2，P<0.05)，腎移植組患者術後2年生育力指數與正常對照組相當(9.23vs13.2，p>0.05)。

未來需要開展更多的研究以利於制定統一的診療手冊，以改善ADPKD患者的診療現狀。如果男性不育與ADPKD之間存在廣泛聯繫，那麼，針對男性ADPKD患者是否有必要早期行精子凍存而開展相關研究是很有臨床價值的。

4 展望

目前，ADPKD與男性不育之間的相關性及具體的病理生理學機制尚未明確，未來仍需要更多設計合理的大樣本量臨床和基礎研究來進一步闡明。臨床醫師在接診ADPKD患者時必須意識到他們所面臨的生殖相關問題。當前ADPKD患者對自身的生殖健康愈加關注，因此，臨床醫師必須更加重視男性ADPKD患者的生殖健康。在患者病情進展到尿毒症且已影響生育能力之前，應該優先考慮這些患者的生育問題。對於精液分析正常的男性ADPKD患者，有機會須行精液凍存，而對於伴有嚴重弱、畸形精子症患者及睾丸穿刺正常的ADPKD患者，可考慮使用顯微外科睾丸取精，通過輔助生殖技術解決生育問題。但是，必須加強胚胎植入前和產前遺傳學檢查，以利於患者生育健康的下一代。