蛋白質代謝紊亂之痛風形成

1、高蛋白質飲食偏好引起胃腸道微生物菌群失衡及移位是蛋白質代謝紊亂的始動因素，應激源產生

蛋白質作為人類三大營養物質之一，是組成人體一切細胞、組織的基本有機物，是生命的物質基礎，是生命活動的主要承擔者。分為外源性蛋白質代謝和內源性蛋白質代謝兩種類型。外源性蛋白質指的是人體自主攝入的食物中的蛋白質，需經過胃腸道消化吸收後供人體使用。內源性蛋白質又稱結構蛋白，主要在溶酶體中降解，少量隨消化液進入消化道降解。

人體胃腸道裡面寄居著數百種微生物，總數有10萬億之多，這些微生物被稱為胃腸道菌群，它們和人體的消化代謝系統密切相關，可謂相生相伴。除人體本身自主進行蛋白質的代謝外，寄居於人體胃腸道的微生物菌群也在降解與代謝蛋白質、脂肪、糖等各種營養物質。

高蛋白質飲食偏好會導致人體不自覺攝入過量的蛋白質，胃腸道內以蛋白質和氨基酸為反應底物的微生物菌群便會不斷的進行降解和代謝來獲得自身所需要的營養物質及能量。因此，高蛋白質飲食偏好及不合理的飲食習慣，可導致這些胃腸道微生物菌群尤其是喜好蛋白質門類的菌群大量增殖，產生數倍乃至數十倍規模的類似菌群，引起胃腸道微生物菌群失衡及移位現象。與此同時，大規模失衡且移位的胃腸道菌群將通過分泌相關激素、神經遞質等「錯誤」應激反應信息來刺激人體攝入更多高蛋白質或氨基酸類食物，經年累積引發人體蛋白質代謝紊亂現象。

因此說，胃腸道微生物菌群失衡及移位現象發生時，蛋白質代謝紊亂的「應激源」也就產生了。

2、人體被動消化吸收疊加主動消化吸收氨基酸過多導致「正氮代謝」開始

蛋白質是氨基酸脫水縮合而成的大分子，因此氨基酸是蛋白質的基本組成單位。蛋白質代謝是以氨基酸為核心進行的一系列生物化學反應過程。蛋白質在胃腸道消化降解為氨基酸後，主要在小腸中吸收後進入到人體內。

人體和食物中的含氮物質絕大部分是蛋白質（氨基酸），蛋白質中氮元素的含量為16%，是恆定的。因此研究人體氮代謝情況，可反映機體蛋白質（氨基酸）的代謝概況。

人體自身的消化腺、消化器官（胃腸道等）通過分泌鹽酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶、氨基肽酶等來將攝取的蛋白質消化分解為氨基酸供小腸吸收，這是人體主動消化吸收氨基酸的過程。一般情況下，主動消化吸收過程正好滿足人體對蛋白質及氨基酸的代謝需要，不會引起蛋白質代謝紊亂癥狀。胃腸道微生物菌群對攝取食物中蛋白質的降解和代謝過程稱為被動吸收過程，當高蛋白質飲食偏好及不合理的飲食習慣導致胃腸道微生物菌群失衡及移位這一「應激源」發生時，將引起人體被動消化吸收過剩現象。此時被動消化吸收氨基酸過多疊加主動消化吸收過程時，會導致人體血漿中蛋白質、氨基酸含量升高即引發「正氮代謝」過程開始。

「正氮代謝」是人體代謝調節發生變化時機體內蛋白質合成增加的一種代謝過程，和「負氮代謝」（機體中蛋白質分解加強，蛋白質含量下降）正好相反。肝臟是人體最大的物質加工和能量傳輸的化工廠，肝臟中蛋白質及氨基酸的代謝對「正氮代謝」過程會產生深遠影響。

3、人體應激機制啟動，推動肝臟「正氮代謝」加速進行，導致血脂異常症產生

（1）肝臟是人體氨基酸代謝的主要場所。蛋白質經胃腸道中的鹽酸、蛋白酶等消化液消化降解形成特異性的氨基酸後，經小腸吸收進入血液，再經門靜脈到達肝臟進行代謝加工。肝臟中氨基酸的代謝加工過程主要有合成代謝、分解代謝及氨基轉換等過程。

（2）氨基酸的合成代謝。肝臟能把氨基酸重新合成人體需要的各種蛋白質、酶類等，如體內的白蛋白、凝血酶原、免疫球蛋白以及所有的血漿蛋白等。氨基酸合成代謝中，肝臟能將特定的氨基酸即天門冬氨酸、甘氨酸和磷酸核糖、谷氨醯胺等物質結合在一起，先合成次黃嘌呤核苷酸（IMP），然後次黃嘌呤核苷酸（IMP）再轉變成腺嘌呤核苷酸（AMP）與鳥嘌呤核苷酸（GMP），腺嘌呤核苷酸與鳥嘌呤核苷酸是人體嘌呤核苷酸即嘌呤物質存在的兩種形式。

（3）氨基酸的分解代謝。人體氨基酸主要是通過「脫氨基作用」來完成相應的分解代謝過程，脫氨基指的是將氨基酸分解成含氮部分（氨基）和不含氮部分，脫氨基過程主要在肝臟中進行。脫氨基作用後，含氮部分轉變成氨，肝臟將氨轉化為尿素，尿素在肝臟產生後融入血液，最後通過腎臟由尿排出，少量尿素由汗腺隨汗液排出。不含氮部分轉化為糖類或脂肪等，並且不含氮部分還可以通過氧化作用釋放一定的能量供給人體需要。

三大營養物質之間的關係及蛋白質代謝路徑示意圖：

（4）「應激反應」與人體的代謝調節密切相關。「應激反應」是人體應對內外環境變化時所產生的一種重要的自適應調節機制。高蛋白質飲食偏好導致胃腸道微生物菌群失衡及移位這一「應激源」產生時，將引發人體啟動自適應的「應激反應」調節機制，促進人體消化吸收蛋白質、氨基酸等物質過剩，導致經門靜脈入肝的氨基酸過多而引發肝臟啟動大量代謝加工氨基酸的過程，推動肝臟「正氮代謝」加速進行。在這個過程中，氨基酸的分解代謝出現紊亂癥狀，肝臟通過「脫氨基作用」將過多的氨基酸轉化為糖類、脂質等物質，然後彙集到肝靜脈流向下腔靜脈參與人體血液循環系統的運輸過程。

「正氮代謝」過程中，氨基酸經「脫氨基作用」轉化後，生成的糖類、脂質等物質進入血液循環系統中，疊加人體主動正常吸收的糖、脂質物等時，將導致血液血糖含量異常、血脂含量異常等導致血脂異常症產生，此時血液將變得黏稠而流動性差。血脂異常症是人體微循環障礙發生及發展的重要影響因素。

與此同時，「正氮代謝」伴隨的蛋白質、氨基酸代謝紊亂狀態，將導致人體嘌呤物質的含量過多，過多的嘌呤經氧化後生成過多尿酸入血後，可引發高尿酸血症的發生及發展。

4、持續的「正氮代謝」，氮平衡被打破，內源性嘌呤疊加外源性嘌呤氧化生成過多尿酸入血後，即導致高尿酸血症產生

氮平衡指的是機體氮的攝入量與排出量之間的關係。人體主動消化吸收、被動消化吸收氨基酸過多，持續的「正氮代謝」過程經年累積後，將打破人體的氮平衡狀態。此過程中，嘌呤物質含量升高，而後導致高尿酸血症的產生。

尿酸是人體新陳代謝產生的一種含氮物質，是一種含有碳、氫、氧、氮元素的雜環化合物，是人體中嘌呤氧化後代謝的終產物，各種嘌呤氧化後生成的尿酸隨尿排出。除了蛋白質以外，富含嘌呤的食物（如動物內臟、海鮮等）在體內新陳代謝過程中，其核酸氧化分解產物中就含有嘌呤，也會形成尿酸。

嘌呤是人體內存在的一種含氮物質，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在人體肝臟內被氧化後轉化為尿酸。人體的嘌呤分為內源性嘌呤和外源性嘌呤兩種，內源性嘌呤來自核酸的氧化分解產生，佔總嘌呤的80%，外源性嘌呤主要來自食物攝取，佔總嘌呤的20%。核酸（DNA、RNA）氧化分解後，可形成內源性嘌呤即腺嘌呤核苷酸與鳥嘌呤核苷酸等物質。

尿酸的形成和嘌呤的氧化分解代謝直接相關，而嘌呤核苷酸的形成與氨基酸的合成代謝過程密切相關，氨基酸的代謝即人體內蛋白質的降解代謝過程，也是含氮物質的代謝轉變過程。因此說，持續的「正氮代謝」所伴隨的氨基酸代謝（蛋白質代謝）紊亂即氮平衡被打破狀態，將引發內源性嘌呤疊加外源性嘌呤物質氧化生成過多尿酸入血後，即尿酸生成量增加，排泄量相對減少，引起血液循環系統中尿酸含量升高，長時間的血尿酸含量處於高值狀態時，即導致高尿酸血症產生。

人體中的蛋白質包含組織蛋白、免疫蛋白、酶蛋白、激素、血紅蛋白等，因此，蛋白質代謝紊亂在引發高尿酸血症的同時，對人體產生的危害還將影響人體各系統、各組織器官功能的正常發揮。

5、蛋白質代謝紊亂還將導致內分泌系統失調等諸多綜合症

蛋白質是構成組織細胞的主要材料，除此之外，絕大多數的激素、酶、免疫活性物質等都由蛋白質組成，在人體各項生命活動中發揮著重要作用。因此，蛋白質代謝紊亂可導致其他代謝性慢病等諸多綜合症。

人體的激素大多數是蛋白質，例如下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素、促性腺激素釋放激素、抗利尿激素，垂體分泌的促甲狀腺激素、促性腺激素、生長激素等，胰島分泌的胰島素和胰高血糖素，這些激素本質上都是蛋白質。因此，蛋白質代謝紊亂會導致內分泌紊亂，造成人體內分泌失調癥狀，出現失眠頭痛、煩躁胸悶、耳鳴、月經不調等癥狀。蛋白質代謝紊亂引起胰腺器官分泌胰島素、胰高血糖素異常時，可導致人體血糖調節出現異常，引起低血糖、糖尿病等癥狀。蛋白質代謝紊亂引起蛋白酶、脂肪酶、澱粉酶等消化系統紊亂時，可導致人體胃腸道消化系統出現功能失常，引起胃腸部位消化不暢、慢性炎症發生。蛋白質代謝紊亂可引起人體大腦功能障礙，導致退行性神經病變、老年痴呆的產生。由此可見，蛋白質代謝紊亂還將導致人體內分泌系統失調、消化系統功能障礙、神經系統病變、免疫功能降低、心腦血管疾病、生殖泌尿系統相關病症等諸多綜合症。

高尿酸血症是由於人體蛋白質代謝紊亂引發氨基酸代謝過剩，導致血尿酸含量升高而產生的的一種代謝性慢病。而且是與人體DNA、RNA代謝直接相關的嘌呤鹼基對，其代謝障礙也直接影響細胞自主複製生長的能力。長期處於較高濃度狀態的尿酸遇冷析出沉積在人體骨關節、滑膜處及相應器官的組織中時，將導致痛風及嚴重併發症形成與發展。

重新探討高尿酸血症導致的痛風及嚴重併發症

1、高尿酸血症與伴行的高脂血症、高血糖症等異常血症將引起血液循環系統障礙

「正氮代謝」過程中，人體氨基酸代謝紊亂引起血尿酸含量升高以致高尿酸血症的同時，還將引起血液循環系統中血脂、血糖含量異常癥狀。在氨基酸的分解代謝過程中，經氧化脫氨基、聯合脫氨基和非氧化脫氨基等「脫氨基作用」轉化後，氨基酸可轉化為含氮部分與不含氮部分。其中，不含氮部分在組織細胞經過合成加工後，可轉化為脂肪與葡萄糖等物質。由三大基礎營養物質（蛋白質、脂肪、糖）的相互轉化關係可知，在氨基酸含量過多的狀態下，「脫氨基作用」加速進行，導致轉化生成的脂肪、葡萄糖等物質相對較多，同時疊加人體主動消化吸收、被動消化吸收各營養物質發生過剩現象時，將導致高脂血症、高血糖症等異常血症癥狀的出現。

高尿酸血症與伴行的高脂血症、高血糖症等異常血症可引起血液血黏度升高、血液黏稠渾濁、血液流動性差等現象，進而導致血液質量下降，引起血液循環系統局部血運不暢等障礙發生。血液循環系統是人體與外界環境進行物質交換、能量轉換的重要運輸通道，當血液循環系統發生障礙時，將首先導致以毛細血管「自律運動」關閉為特徵的微循環障礙的發生。

2、血脂異常症伴隨的血液黏稠狀態引發動脈小微血管粥樣淤塞，首先引起毛細血管「自律運動」關閉，導致微循環障礙發生

血脂異常指的是血液循環系統中高膽固醇（TC）、高甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL- C，壞膽固醇）含量高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，好膽固醇）含量低等四項主要血脂異常症（俗稱高脂血症）、加上高血糖症、高尿酸血症等六項主要血症指標異常症。以上六項主要血症異常癥狀是引起血液循環系統障礙的基本原因。

血液黏稠狀態即高TC、高TG、高LDL-C（壞膽固醇）、低HDL-C（好膽固醇）等含量異常癥狀，容易造成各級血管中血色暗紅、渾濁、流動性差、血流慢等血運障礙問題，引發供血動脈小微血管粥樣淤塞，先導致毛細血管「自律運動」關閉，導致毛細血管中的血液運輸動力、微循環物質交換的動力來源即血流驅動力不足，逐步導致微循環場所的物質交換、能量轉換等發生障礙即微循環障礙形成。

微循環指的是微小毛細血管動脈端、微小毛細血管靜脈端、微小毛細淋巴管盲端、機體組織細胞和細胞周圍通道內（間質器官）組織液的物質交換和能量轉換場所。人體通過微循環場所來進行物質交換（氧氣、葡萄糖、脂肪、蛋白質、維生素、微量元素、二氧化碳等物質）、傳遞能量、交流信息、排出尿酸及尿素（氮代謝）等代謝廢物。微循環障礙形成及發展的過程中，會引起機體局部組織細胞物質交換障礙，進而導致細胞代謝障礙的產生。

3、高尿酸血症下單鈉尿酸鹽結晶加速遠端皮下組織微循環障礙發展

蛋白質代謝紊亂、氨基酸代謝異常導致嘌呤物質含量升高，經氧化後形成過多的尿酸入血形成血尿酸後，即導致高尿酸血症的發生及發展。尤其在較低的溫度下，血尿酸過飽和就會出現單鈉尿酸鹽結晶析出現象。剛開始析出的單鈉尿酸鹽結晶呈顆粒狀，且非常細小，分布在人體皮下組織細胞間隙中。微循環障礙會導致組織細胞的代謝產物無法及時運輸出去而引起代謝產物在微循環場所中慢慢累積並形成淤堵癥狀。當越來越多的單鈉尿酸鹽結晶顆粒逐步析出並沉積在人體局部組織細胞周圍的微循環場所中時，疊加細胞代謝產物形成的淤堵癥狀，將加速遠端皮下組織微循環障礙發展，同時更不利於單鈉尿酸鹽結晶的溶解或排出體外，從而為痛風石的形成提供了前提條件。

4、微循環障礙環境下的細胞代謝障礙將減少對嘌呤鹼基的需求

加速發展的微循環障礙可引起組織細胞與外界環境之間的物質交換、能量轉換髮生障礙進而導致細胞代謝障礙產生。細胞的各項生命活動離不開各級供血動脈血管所運輸來的各種營養物質供應，同時通過各級靜脈運輸、淋巴管運輸、汗腺淚腺排出作用等將產生的各種代謝產物及時的運輸出去或排出體外。而微循環障礙一旦發生，因小微供血動脈血管運輸障礙及微循環場所物質交換障礙而獲得不了充足的營養物質如蛋白質、氨基酸、嘌呤、脂肪、葡萄糖等供應，也不能及時的將各種代謝產物運輸出去，各組織細胞的活性會降低，出現休眠狀態。同時遇到各種病原微生物侵襲時，將加重微循環障礙產生的危害，引起組織細胞產生炎症反應，出現炎症損傷、炎症病變癥狀，進而引起微循環障礙場所周圍的組織細胞老化、衰亡現象。

顯而易見，微循環障礙微觀環境下，活性降低、休眠乃至老化衰亡的組織細胞將減少或停止細胞的氧化代謝、核酸（DNA、RNA）合成、複製生長、免疫應答等各種重要的生命活動。與此同時，微循環障礙下尚未損傷的組織細胞也無法順暢得到充足的嘌呤物質供應來進行高效的嘌呤核苷酸合成代謝（合成核酸等物質）過程，從而在整體上將減少對嘌呤核苷酸的需求，容易引起人體內源性嘌呤物質相對含量升高現象。

5、持續的外源性嘌呤推高血尿酸濃度，遇冷更易析出尿酸鹽結晶

人體嘌呤有20%左右來源於食物中的嘌呤物質，稱為外源性嘌呤。體內正常衰老的組織細胞、凋亡的細胞、因炎症損傷而死亡的細胞等各器官組織細胞本身在進行代謝分解的過程中，細胞中核酸物質的降解將產生內源性嘌呤等物質。微循環障礙環境下，相對來說，人體的內源性嘌呤含量是逐步升高的，而此時伴隨日常的飲食過程中，持續攝取的外源性嘌呤合併內源性嘌呤物質時，將導致人體內嘌呤物質濃度不斷升高呈較高值狀態。過多的嘌呤物質在肝臟內氧化生成尿酸後，會持續推高血尿酸含量升高至過飽和狀態。此時遇冷或超過血液所能溶解的尿酸的溶解度時更容易析出尿酸鹽結晶。

析出的尿酸鹽結晶無法有效溶解或排出體外而沉積在機體關節軟骨、滑膜、觸鞘及其周圍器官組織中時，累積即引起痛風發生。

6、高血尿酸濃度下引發痛風發生

痛風的產生是人體高尿酸血癥狀態下血尿酸濃度長期處於較高值狀態時產生的代謝性風濕性疾病。在蛋白質代謝紊亂導致的高尿酸血症時期，一般情況下身體無明顯癥狀，感受和常人無異。無關節炎、痛風石、尿酸結石等臨床癥狀，只是查體時，偶然發現血中尿酸值偏高。但隨著血尿酸濃度的居高不下，遇到氣候變化、天氣溫度變化、偶有蛋白質食物或富含嘌呤的食物飲食過多時，會引起少量或一定量的尿酸鹽結晶形成。伴隨的癥狀有精神疲憊、全身不適和關節紅腫、灼熱發脹、疼痛等，後續產生痛風性關節炎。受涼或冷風侵襲時，會有明顯的刺痛感，漸漸關節變得腫脹僵硬、屈伸不利。

高尿酸濃度下，容易引起急性痛風發作。即析出的尿酸鹽結晶顆粒慢慢沉積在人體的皮下組織、關節、滑膜、觸鞘及周圍軟組織中，尤其是沉積在下肢如膝關節、踝關節、腳趾關節等部位時，將引起急性痛風發作部位出現紅腫、發熱、劇痛等感受，導致行動不便、肢體僵硬乃至動彈不得。急性痛風發作時引起的劇烈關節刺痛、脹痛等神經遞質傳導感覺，不亞於刀割咬噬感，對痛風人士來說可謂是苦不堪言。與此同時，高血尿酸濃度下形成的慢性痛風性關節炎等累積損傷，將導致痛風慢病及嚴重併發症形成與發展。

7、痛風石的形成加速痛風嚴重併發症

人體尿酸水平過高或長期的高尿酸血症合併其他物質（如糖、脂肪等）代謝異常等綜合代謝障礙時，加之長久的高蛋白質偏好飲食習慣、生活環境等因素，可導致痛風形成及其嚴重併發症的發生及發展。痛風石的形成一般經歷三個階段：尿酸鹽結晶、尿酸鹽團塊和痛風石階段。

一開始，人體內尿酸代謝不平衡而導致血液循環系統中血尿酸含量異常且升高，遇冷或超過血液溶解的飽和度就會導致尿酸鹽結晶大量形成，此時尿酸鹽沉積在關節、皮膚等軟組織時，便會刺激機體產生慢性異物樣反應（慢性炎症反應），直至包裹這些沉積的尿酸鹽結晶，同時結合磷酸鹽、磷酸鎂銨、磷酸鈣等物質時將逐步形成尿酸鹽團塊。隨著尿酸含量持續在較高範圍內波動，尿酸鹽結晶的不斷的析出沉積，將導致尿酸鹽團塊纖維化和鈣化，最終便形成了堅硬的痛風石。

尿酸鹽結晶、痛風石一般多沉積在肢體末端的關節部位及皮下組織中，如手指指端、膝關節處、腳踝關節處、腳趾關節等。人體中心的溫度高，四肢末端尤其是膝關節、腳部的溫度低，可遠低於人體中心的溫度（人體正常體溫為37攝氏度）。同時四肢末端的血液流速較慢，血液「沖刷」作用減弱，再加上四肢末端的關節處空隙較大，遇冷時更利於尿酸鹽結晶沉積在此處，經年累積導致痛風石的形成。

痛風及其嚴重併發症對人體的的皮下組織、關節、腎臟、肝臟、胰腺等組織器官會帶來嚴重危害。皮下痛風石發生的典型部位是耳郭，也常見於反覆發作的關節周圍及鷹嘴、跟腱和髕骨滑囊等部位。人體關節部位有痛風石形成時，會產生劇烈疼痛，一般出現在手指、腳趾、手腕、腳踝、膝關節等全身關節，進而周圍的軟組織和骨質也遭到不同程度的破壞和功能障礙。嚴重併發症時期，患者關節畸形及功能障礙日益嚴重，痛風石增多，體積增大，易破潰流出白色尿酸鹽結晶，影響日常走路、運動、躺卧睡眠等。

痛風石容易繼發細菌感染，形成慢性化膿性病灶，導致慢性炎症發生與發展，對肝臟、腎臟等器官產生危害。尿酸鹽不斷沉積到腎臟里的濾過膜細胞組織中、腎小管組織中，形成腎結石等，出現浮腫、少尿、蛋白尿、夜尿增多、高血壓、貧血等腎功能損害癥狀，腎功能明顯減退，腎結石堵塞腎小管、輸尿管時可引起尿路結石產生，引起腎盂積水、腎臟組織繼發性感染問題，對人體的泌尿系統帶來嚴重損害。痛風石還容易加重肝臟代謝負擔，造成肝功能受損。同時危害胰腺器官的功能，導致胰島B細胞衰亡或死亡，引發胰島素分泌不足，進而加重血症異常症、糖尿病等代謝性慢病的發展與惡化。

8、在及早防治痛風惡化的現有預案基礎上尋求多系統協同解決痛風方案的突破

蛋白質代謝紊亂引發的高尿酸血症及痛風併發症將對人體造成眾多嚴重的組織器官損傷乃至病變危害，因此，及時防治高尿酸血症及解決痛風併發症難題是非常必要的。

國家衛生計生委聯合發布的2016年最新版《中國成人血脂異常防治指南》中指出：飲食治療和改變生活方式是血脂異常治療的基本措施。同理，「治療性生活方式改變」（TLC）也同樣適合高尿酸血症及痛風的調理。即減少高嘌呤食物的攝入、增加運動性消耗（管住嘴、邁開腿）的現有預案能有效控制機體尿酸水平，減少急性痛風的發作次數及痛風發作時的疼痛感、異樣感。

蛋白質代謝紊亂的基礎上，肝臟功能受損、腎臟排出尿酸障礙、內分泌系統失調、免疫防禦能力下降等都將加重高尿酸血症及痛風併發症的發展與惡化，因此痛風慢病是一種系統性、複雜性、綜合性的代謝性慢病。追本溯源，隨著現代高新技術的不斷研究與發展，在現有預案基礎上，調理好高尿酸血症及解決痛風併發症難題需從多系統協同解決方案上尋求創新性突破！

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