第十二節 糖尿病與妊娠

一、 概述妊娠期的糖尿病孕婦分為兩種：一種是糖尿病合併妊娠，指婦女懷孕以前已患糖尿病；另一種是妊娠糖尿病（GDM），是在妊娠期間才發現的糖尿病或糖耐量低減。但不管是哪種糖尿病，其病理過程均會對母嬰健康產生負面影響。隨著我國生活水平的提高，GDM的患病率也在逐年提高，目前已達1％～3％。妊娠期間血糖控制的好壞直接關係到孕婦和胎兒的安全。自從GDM被提出以來引申出許多頗有爭議的話題，包括哪些人應被檢測是否患GDM，應該在妊娠的什麼時候進行檢查，什麼樣的結果說明有GDM，以及應該如何治療等。（一）GDM的定義美國ADA定義： 以往無糖尿病亦無糖耐量降低的婦女在妊娠期間初次診斷的葡萄糖不耐受。GDM通常發生於妊娠中晚期，大部分患者僅需飲食控制即可使血糖正常，少數患者需加用胰島素。未經治療的GDM患者巨大胎兒及新生兒低血糖發生率高，圍產期胎兒、嬰兒死亡率也明顯高於正常妊娠者。（二）GDM的發病原因GDM是由於妊娠期生理變化，機體對胰島素需要量增加，導致胰島素分泌相對不足而發病。妊娠期間為了使胎兒獲得充分的營養，一些胎盤激素如人胎盤催乳素（HRL）和胎盤生長激素(PGH)，以及其他激素如雌激素、糖皮質激素、孕激素等分泌增加使血糖升高。同時雌、孕激素分泌增加，刺激胰島β細胞產生胰島素增多，形成高胰島素血症。胎盤激素拮抗胰島素作用，使周圍組織對胰島素的敏感性下降即胰島素抵抗（IR）。Burt等提出妊娠期24w～28w出現IR，32w～34w達到高峰。若此時孕婦的胰島β細胞功能不足以補償IR，從而導致GDM的發生。（三）GDM的危險因素GDM相關的危險因素包括：種族、年齡、妊娠次數、糖尿病家族史、肥胖、缺乏運動、過多的脂肪攝入、吸煙和某些藥物等。1. 家族史　　有DM家族史的GDM患者比無家族史的危險性增加55％。2. 飲食　　食物中高比例的飽和脂肪酸是GDM患者代謝異常的一個獨立危險因素。資料顯示，骨骼肌細胞膜上的脂質層中長鏈不飽和脂肪酸與飽和脂肪酸高比值與高胰島素敏感性以及葡萄糖刺激的胰島素分泌有關。飲食中增加不飽和脂肪酸含量可降低糖耐量異常的發生率。3. 年齡　　高齡妊娠是公認的 GDM主要危險因素之一。研究發現，年齡25歲～35歲較小於25歲的孕婦GDM危險增加2.9倍，大於35歲增加5.2倍，40歲及以上孕婦危險性則增加 7.2倍。4. 肥胖　　是發生糖耐受異常的重要危險因素，近年來研究發現中心性肥胖與GDM的發生關係密切，這和增加胰島素抵抗有關。5. 種族　　種族起源是決定個體發展成GDM的最重要的獨立的危險因素。Dornhorst等對肥胖、年齡、產況的影響進行校正後發現，印度次大陸的婦女GDM危險比歐洲白人婦女高出11倍，而在英國高加索人群中發病率則較低。6. 產科因素　　多次妊娠與多囊卵巢綜合症增加了GDM的危險。（四）GDM的高危人群有下列情況被認為是糖尿病的高危人群：①年齡超過30歲；②糖尿病家族史；③曾罹患GDM者；④流產、早產、死胎、死產、畸胎或巨大兒（超過4kg）分娩史；⑤肥胖：超過標準體重20﹪，或是BMI大於27；⑥妊娠期間糖尿陽性或有糖尿病癥狀；⑦妊娠合併羊水過多、巨大兒、胎兒畸形或其他產科併發症。（五）GDM的危害1. 對孕婦的危害　　GDM患者圍產期併發症的發生率較高，包括糖尿病急性併發症、妊娠高血壓、羊水過多、尿路感染等，大大增加了孕婦的死亡率。（1） 糖尿病酮症酸中毒（DKA）：GDM患者尤其是妊娠早期，食慾往往偏低，為了滿足母體和胎兒對能量的需要，需動用脂肪分解來供應，從而易產生DKA。此外疼痛、情緒波動、感染等誘因存在，也可誘發DKA。（2） 低血糖：孕婦除本身消耗葡萄糖外，尚需負擔胎兒代謝所需能量；妊娠前20周，常常出現厭食及妊娠嘔吐癥狀，孕婦熱量攝入不足；妊娠後20周時，腎小球對糖的濾過率增加，而腎小管再吸收率減低，致使孕婦腎排糖量增加；妊娠期雌激素、孕激素、人胎盤泌乳素水平升高，促進胰島β細胞增生，胰島素分泌增加；產後因胎盤排出，絕大多數抗胰島素因素迅速消失，胰島素抵抗改善，而胰島素劑量不適當增加。上述種種因素都會導致低血糖的發生，給孕婦和胎兒帶來巨大風險。（3） 妊高症：發生率佔25％，為非糖尿病孕婦的3～5倍。孕婦的血壓增高，全身浮腫，嚴重危及母親和胎兒的生命。（4） 羊水過多：占糖尿病孕婦的25％，為非糖尿病孕婦的20倍。（5） 感染率增高：上呼吸道、泌尿生殖道、尿道、皮膚感染均常見，且易複發，為孕婦的重要死亡原因之一。（6） 出血增多：手術、產道裂傷、產後血崩，這與巨大兒、羊水過多、子宮收縮不良有關。2. 對胎兒的危害　　GDM圍生期兒病死率可高達35%，即使處理得當，死亡率也在10%左右，其中最常見的死因是新生兒呼吸窘迫症。此外，巨大兒、先天性畸形、智障兒、低鈣血症、高膽紅素血症等也是常見併發症。（1） 呼吸窘迫綜合征：較非糖尿病孕婦新生兒高5～6倍，多在24小時內表現為呼吸急促，X線檢查示雙瀰漫網狀顆粒形陰影。GDM孕婦紅細胞氧釋放量下降，胎盤血流量降低，而胎兒耗氧量增加，導致宮內缺氧；DM發生微血管病變，胎盤功能障礙加重胎兒宮內窘迫，影響胎兒發育；孕婦升高的血糖經胎盤到達胎兒體內，胎兒耗氧增加，易造成宮內缺氧、窒息；胎兒血中過高的血糖可致胎兒肺成熟延遲；血糖增高使胎兒心肌收縮力下降，影響有效血循環；妊娠期DM易發生DKA，酮體使胎兒氧合血紅蛋白形成減少，加重胎兒宮內缺氧，易致宮內窘迫，甚至胎死宮內。（2） 巨大兒：指嬰兒體重≥4kg，發生率25%，為非糖尿病孕婦的10倍，直接原因是高胰島素血症。母體胰島素不能透過胎盤，但是升高的血糖經過胎盤到達胎兒體內，刺激胰島β細胞增生產生高胰島素血症，促進脂肪、蛋白質的合成，抑制脂肪分解。（3） 先天性畸形：發生率可達10％～25％，比非糖尿病孕婦高2倍～3倍。包括：心血管（單腔心室、中膈缺損、右位心、大血管移位）、神經（無腦、腦膨出、腦脊髓膜膨出、脊椎裂）、先天性腰骶骨缺陷，消化道、肺、泌尿系統等發育畸形。致畸的原因是多方面的：缺氧、胎兒靜脈血中常可出現紅細胞增多，血栓形成；孕婦低血糖或高血糖；某些藥物，如D860、二甲雙胍等有致畸作用。（4） 新生兒低血糖症：指血糖≤1.7mmol/L（30mg/dl），發生率可達30％～60％。嬰兒出生後體內胰島素水平仍較高，此時母體輸糖突然中斷，因而易發生低血糖，表現為紫紺、氣急、抽搐、嗜眠等癥狀。（5） 低鈣血症：血鈣＜1.75mmol/L，發生率約10％左右，可能與出生時甲狀旁腺功能受抑制有關。（6） 智力障礙：妊娠期酮體可透過胎盤而為胎兒利用，酮體會影響胎兒神經系統發育。此外，低血糖及宮內缺氧等因素對中樞神經系統的影響也不容忽視。（7） 高膽紅素血症：早產兒＞0.18mmol/L，足月生產兒＞0.17mmol/L，這與肝中膽紅素酶系未成熟有關。（8） 其他：早產及低體重兒、低血鎂、高血磷症、紅細胞增多症等也頗為常見。在青少年期，肥胖及葡萄糖不耐受的危險性明顯增大。二、 診斷思路妊娠糖尿病往往發生在妊娠晚期，大多數患者無任何臨床癥狀且空腹血糖正常，因此容易被漏診。詳見圖2-1-12-1。

（一） 診斷標準1997年美國糖尿病診斷和分類專業委員會（ADA）推薦，在孕24w~28w時用兩步法診斷妊娠期婦女是否患有GDM。診斷標準：50g葡萄糖篩查試驗，靜脈血漿葡萄糖1h≥140mg/dL（7.7mmol/L）者為異常，需繼續進行100g葡萄糖診斷試驗加以確診：空腹血糖105mg/dl（5.8mmol/L）；1h 190mg/dl（10.6 mmol/L）； 2h 165mg/dl（9.2 mmol/L）；3h 145mg/dl（8.1mmol/L），若有兩個或兩個以上數值等於或超過上述數值即可確診為GDM。也有學者認為應與WHO的DM診斷標準相一致。目前多數醫院按照NDDG或Fernando標準。見表2-1-12-1。時間血漿葡萄糖（mmol/L）NDDG（100g）Fernando（75g）WHO(75g)空腹5.85.67.81h10.610.62h9.29.211.13h8.18.1表2-1-12-1 妊娠糖尿病OGTT試驗診斷標準（二） 特殊檢查確診妊娠糖尿病後，還需檢測HbA1c，糖化血清白蛋白，可以分別反映近2個月～3個月和2周～3周的平均血糖水平。此外，還可檢測尿微量白蛋白排泄率、眼底檢查、下肢血管彩色多普勒等糖尿病相關併發症檢查。妊娠期對於胎兒狀況的需定期進行相關檢查。（三） 妊娠糖尿病分級 見表2-1-12-2分類發病年齡（歲）病程（年）血管合併症A任何僅有糖耐量減低無B<20<10無C10~1910~19無D<10>20有單純性視網膜病變或伴有妊娠高血壓E<10>20並且伴有盆腔動脈硬化F任何任何有糖尿病臨床腎病R任何任何有增殖性視網膜病變H任何任何有臨床冠心病T任何任何有腎移植史A1級：經飲食控制後，空腹血糖≤5.8mmol/L,餐後2小時血糖≤6.7mmol/LA2級：經飲食控制後，空腹血糖>5.8mmol/L或餐後血糖>6.7mmol/L,孕期需加用胰島素表2-1-12-2 妊娠糖尿病分級標準（四） 鑒別診斷妊娠糖尿病需與糖尿病合併妊娠相鑒別，受孕前所患糖尿病可為1型糖尿病、2型糖尿病及特殊類型糖尿病。如有妊娠反應出現惡性、嘔吐等癥狀需與糖尿病酮症酸中毒相鑒別。三、 治療原則確診妊娠糖尿病後應進行分級，患者首先應進行飲食調整和適當運動，在此基礎上如血糖未能很好控制，則需儘快給予降糖藥物治療，原則上應使用胰島素，不用口服降糖葯和胰島素類似物。治療流程見圖2-1-12-2。

四、 治療措施（一） 血糖控制目標許多研究表明，通過對GDM患者進行治療使血糖得到很好的控制，這樣對於孕婦和胎兒所帶來的好處是明確的。每天檢查和記錄血糖，在早餐前和三餐後兩小時各測定一次。儘可能使血糖控制在空腹血糖5mmol/L (90 mg/dl)、餐後1小時血糖7.8 mmol/L (140 mg/dl)、餐後2小時血糖6.7 mmol/L (120mg/dl)，HbA1c<6.0%左右。當孕婦血糖水平太低(<2.8mmol/L或50mg/dl)或下降太快，低血糖症就可能出現。此類情況常見於用胰島素治療的患者或因妊娠劇吐進食不足的孕婦。由於低血糖反應的癥狀一般出現得非常快，甚至可能導致昏迷、死胎等嚴重的後果。因此對於孕婦來說，低血糖重在預防。（二） 飲食控制妊娠糖尿病患者營養需求與正常孕婦相同，須注意熱量的攝取、營養素的分配比例及餐次的分配。飲食控制目的是提供母體與胎兒足夠的熱量及營養素，使母體及胎兒能適當地增加體重、理想的血糖控制、預防妊高症、減少早產、流產與難產的發生。大約85%的GDM患者靠單純的飲食治療和適當調整飲食結構就能使母體不出現低血糖、高血糖以及酮症。通過控制飲食，還可以預防新生兒併發症，如巨大兒、低血糖、呼吸困難等。由此可見，合理控制飲食的重要性。必須避免低熱量攝入導致酮症及低血糖。糖尿病婦女如果一旦出現嚴重嘔吐，此時脫水的危險性高，必須將孕婦收入院治療，給予靜脈補液。孕期體重增長每個月以不超過1.5kg，整個孕期體重增加以10～12kg為宜。切忌妊娠時減肥，由於體重減輕可能會使母體內的酮體增加，這不但不利於胎兒發育，對母親也有害。GDM的飲食可分為三個階段進行安排：第一階段為懷孕頭3個月，往往有妊娠反應，其飲食基本與孕前相似，但應遵循下述飲食原則：如孕婦為低體重，總熱量為每日40千卡/公斤體重；正常體重者每日30千卡/公斤體重；高體重者每日為24千卡/公斤體重。蛋白質每日每公斤標準體重為1.5g～2g，碳水化合物佔總熱量的50％。餐次的分配非常重要，因為一次進食過多食物會造成血糖快速上升；而母體空腹太久時，容易產生酮體。所以建議少量多餐，將每天應攝取的食物分成5～6餐，睡前必須進餐1次。第二階段即懷孕4個月～6個月，胎兒生長發育較快，故熱能每日要增加200千卡，蛋白質15克，碳水化合物進量不能太少，主食不低於300克。第三階段即懷孕7個月～9個月，蛋白質每日較孕前增加15克～25克，主食不少於300克。（三） 運動治療適度運動可以控制體重、降低血漿胰島素濃度、改善胰島素抵抗，控制血糖、改善血脂、增強體力、減輕焦慮情緒，有益於母子的健康，可以把體育鍛煉作為一種有效的治療手段。妊娠期運動可使血糖快速下降，因此需要尋找合適的活動方式，並要注意經常檢測血糖，隨時發現低血糖現象。出現糖尿病急性併發症、先兆流產，習慣性流產而需保胎者、有妊高症者則不宜運動。妊娠期糖尿病病人運動前必須作下列準備：進行全面、系統的體檢；制定一套合適的運動方案；穿著合適的鞋襪；選擇合適的場所；自備適量的糖果。妊娠糖尿病人宜進行比較舒緩、有節奏的運動項目，如散步、緩慢的游泳和太極拳等。運動前要有熱身運動，結束時也應再做一些更輕微的運動，逐漸結束。不能進行緊張劇烈的體育運動,切記運動量不能太大，一般使心率保持在每分鐘130次以內。運動持續時間不能過長，在20min～30min為宜。（四） 口服降糖葯的使用問題研究顯示，口服降糖葯可能影響胎兒生長發育，具有致畸和毒性作用。一項回顧性研究發現，GDM患者在妊娠前3個月服用磺脲類藥物與一些先天性發育異常有顯著相關關係。在另一項研究中，33名使用二甲雙胍的GDM婦女，有18％的嬰兒生長大於孕齡，30％出現黃疸，9％存在重要的先天畸形。目前尚無α-糖苷酶抑製劑、噻唑烷二酮類藥物治療妊娠期糖尿病人的報道。雖然有人認為口服藥治療比不作任何治療要好，但不能確定未治療的母親高血糖所帶來的胎兒畸形或巨大兒的風險是否大於口服降糖葯所致的胎兒畸形的風險。也有學者研究認為某些磺脲類藥物如優降糖並不會像雙胍類藥物那樣通過人的胎盤屏障，故對胎兒不會造成損害。目前仍缺乏長期、大樣本研究報告，因而不宜選擇口服降糖藥物治療妊娠糖尿病。（五） 胰島素治療在1997年第四屆ADA工作組會議上達成共識：孕婦即使血糖輕度升高也會對胎兒的發育有影響，繼而導致進一步代謝改變，最終出生巨大兒，伴隨產傷的危險和剖腹產的可能性增加，而胰島素治療有助於預防這一過程。在洛杉磯的一項對西班牙人群的研究顯示，即使是輕度高血糖，使用胰島素治療後也會減少巨大兒的發生率。鑒於口服降糖葯的使用尚存爭議，絕大多數學者認為，如果飲食控制及運動不能使母親的血糖得到完全控制，胰島素治療仍是最佳選擇。如果飲食和運動不能使血糖得到有效控制，空腹血糖>5.8mmol/L，或餐後2h血糖>6.7mmol/L，或出現併發症時，就需及時採用胰島素治療，此觀點已經得到廣泛認同。有證據顯示在妊娠的最後3個月開始使用胰島素能抑制胎兒的脂肪沉積、減小胎兒體積。O』Sullivan等人給GDM患者孕32周開始每天早上10UNPH，發現治療組與未治療組比較出生體重超過4.0kg的嬰兒數明顯減少。在另一項研究中發現，更早使用胰島素還顯著減少了流產的發生率。Coustan等人隨後也進一步證實了O』Sullivan的上述結論。不同GDM孕婦有不同特點，同一孕婦不同孕期也有較大差異，既有降血糖因素，又有升血糖因素的存在，故血糖波動較大，給治療帶來一定的困難。因此胰島素的使用劑量應個體化，小劑量開始，逐漸增加。經驗提示大多數GDM患者每天需要胰島素約0.4～0.6U/kg體重，初次用量根據體內多餘血葡萄糖計算：一般2g葡萄糖需1U胰島素。可以將速效胰島素（RI）與中效胰島素(NPH)混合使用：2/3NPH，1/3短效胰島素；劑量分配：早上2/3，晚上1/3，並根據血糖水平及時調整胰島素的用量及次數。如餐後高血糖，在餐前加用快作用胰島素。如早餐前高，則在睡前加用NPH，使血糖儘快控制到正常範圍。條件許可的情況下，也可以考慮使用胰島素泵治療，能夠在更短的時間內將血糖控制在理想水平。在整個妊娠期，胰島素的需要量是不同的。因而，必須根據此期生理特點及血糖水平，適當增減胰島素劑量。在妊娠前3個月，由於進食減少及胎盤產生的胰島素拮抗激素不多，胰島素需要量較少。孕中期，胰島素敏感性逐漸降低，胰島素用量應逐漸增加。而在妊娠後期，由於胎盤中拮抗激素水平升高，胰島素的需要量明顯增多。若在胰島素使用過程中出現飢餓、出汗、心悸等低血糖癥狀，應及時添加進食。分娩當天胰島素用量減半，同時適當補充葡萄糖。施行剖腹產者，血糖變化更快，術中、術後應勤查血、尿糖及酮體。分娩後24～48小時內，母體胰島素抵抗狀態逐漸改善，胰島素需要量隨之減少。（六） 孕期監護1. 孕婦監護　　應重視對1型糖尿病妊娠婦女的孕產程管理，以減少孕婦及胎兒的相關併發症。①定期做產前檢查，動態檢測血糖、尿酮體。孕28周前，每月全面體檢一次，29周以後每兩周一次。妊娠期腎糖閾值降低，故尿糖不能反映血糖的高低，而應勤查血糖。②孕35周即應住院待產，防止死胎的發生。2. 胎兒及胎盤功能監測　　①孕18周起定期查胎心及胎兒活動。可用B型超聲波監測胎位、胎心、胎兒年齡、有無畸形、胎盤成熟度及羊水的多少。測羊水中卵磷脂和神經磷脂比值(L/S)可推測胎兒肺臟成熟程度(糖尿病孕婦宜＞3)；② 在妊娠32周～34周應開始監護胎盤功能。測定指標有：24 小時尿E3測定、血漿HPL測定等。（七） 妊娠的終止1. 終止妊娠的時機　　糖尿病對胎兒及新生兒影響很大，故選擇最佳分娩時間非常重要。孕37周前為早產率及新生兒死亡率高，而38周後死胎率增高。為了避免胎死宮內，醫生往往得在早產與死產兩種危險中權衡。一般孕37～38W時終止妊娠為宜，不可超過四十周。糖尿病孕婦確定分娩時間的原則：①根據母親的病情控制情況；②根據胎兒大小、成熟度情況；③根據胎兒宮內生活情況及胎盤功能；綜合考慮上述因素來決定分娩時機。如果妊娠期糖尿病病人僅通過飲食治療或胰島素用量每日少於20U血糖控制滿意者，可等待自然臨產；如果每日所需的胰島素超過20～30U血糖控制仍不理想並且出現併發症危及胎兒時，應及時終止妊娠，並在分娩過程中靜滴胰島素和監測血糖。2. 終止妊娠的方式　　由於分娩方式與新生兒患病率無明顯關係，所以GDM不是剖腹產的指針。決定是否行剖腹產的因素包括胎兒大小，產力狀態、糖尿病控制情況、胎兒狀態等。若一切均正常，可於妊娠孕35～37周入院，無併發症者等待自然分娩。如果糖尿病控制不佳、羊水過多、高血壓、蛋白尿者可提前入院，監測胎兒及孕婦的情況。選擇剖腹產分娩的指針：①巨大兒（胎兒體重超過4公斤）、相對性頭盆不稱、胎位不正等；②胎盤功能不良；③引產失敗；④在正常自然分娩中出現胎兒窘迫或產程進展緩慢；⑤GDM合併眼底出血。3. 嬰兒的處理　　嬰兒出生後，不管是否足月均按早產兒對待，給於保暖、吸氧，2h～24h常規測血糖。為預防低血糖，嬰兒出生後1h內喂50％的葡萄糖水1毫升，1h～2h後再喂2毫升～3毫升，以後每1h～2h喂5％葡萄糖水15毫升～30毫升，連續24h，使其血糖達2.7mmol/L以上。24h後，常規每3h～4h哺乳一次。如血糖低於2.4mmol/L，應及時靜脈補液，必要時可考慮肌注胰高糖素。（八） 產婦的產後處理一般按照分娩方式不同進行處理。產後應注意血糖的密切檢測，防止產後低血糖的發生。產後提倡母乳餵養，因為哺乳可減少GDM產後胰島素用量。產後糖代謝恢復正常一般需6周～8周。對於在24周前診斷者，FPG>7.2mmol/L,胰島素用量≥50U/d者，多數可能為非孕期糖尿病患者，產後應先複查空腹血糖，若≥7.8mmol/L,則可診斷為糖尿病。產後隨訪13年，顯性糖尿病發生率約為6.4％。（九） 糖耐量減低（IGT）的處理對IGT孕婦一般可給予飲食調控，適當運動，密切監測血糖即胎兒的變化，直至分娩。五、 預後評價大多數妊娠糖尿病孕婦於產後6周空腹血糖或糖耐量試驗恢復正常，但是仍有19％～34%的患者產後存在糖耐量異常，而再次妊娠時約50％的患者複發GDM。長期追蹤發現，GDM患者在分娩後16年～25年內約20％～70％將發展成為臨床糖尿病，機率比其他人群高出許多，肥胖伴糖尿病家族史者尤其顯著。因此，GDM產後6個月～12個月需再做糖耐量試驗，以後每年檢查一次血糖，以便儘早發現DM。六、 最新進展和展望由於人種、國家、地區等因素的影響,妊娠糖尿病(GDM) 一直沒有統一的診斷標準。加拿大糖尿病學會(CDA)和美國糖尿病學會(ADA)的診斷標準進行診斷,確診率低於WHO的診斷標準。而如果按照DNNG診斷標準,則CDA診斷標準應由原來的空腹血糖5.3mmol/L、1h10.6 mmol/L、2h8.9mmol/L,改為空腹血糖4.7 mmol/L、1h10.3mmol/L和2h8.7 mmol/L更合適。妊娠婦女血容量增加,血色素降低,因此其HbA1c水平較非妊娠婦女低,但始終沒有明確的量化研究結果。為減少母嬰併發症,ADA提出,妊娠婦女HbA1c水平應比非妊娠婦女低1%。胰島素治療妊娠時期高血糖是經典、安全的治療方法。近年來，隨著胰島素類似物的出現，為眾多糖尿病患者帶來益處。但出於安全性考慮，GDM患者中使用應十分慎重。參考文獻1. 劉新民.2004.實用內分泌學.第3版.北京:人民軍醫出版社.1343～13502. JeanD.Wilson.2003.Williams Textbook of Endocrinology.10th ed. Philadelphia:Saunders
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