乙肝科研
的特徵性病變。小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細胞炎症壞死、匯管區及界面肝炎可導致肝內膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂，形成假小葉並進展為肝硬化。 免疫組織化學法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg 和HBcAg 表達。HBsAg 胞漿瀰漫型和胞膜型，以及HBcAg 胞漿型和胞膜型表達提示HBV 複製活躍；HBsAg 包涵體型和周邊型及HBcAg 核型表達則提示肝細胞內存在HBV。 慢性乙型肝炎肝組織炎症壞死的分級 (G)、纖維化程度的分期 (S)，目前國際上常用Knodell HAI 評分系統，亦可採用Ishak、Scheuer 和Chevallier 等評分系統或半定量計分方案，了解肝臟炎症壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效慢性乙型肝炎治療的目標 最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其併發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對症治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規範的抗病毒治療。干擾素治療治療綜述 薈萃分析表明，HBeAg 陽性患者經普通干擾素α (普通IFN α) 治療4~6 個月後，治療組和未治療組HBV DNA 轉陰率 (雜交法) 分別為37% 和17%，HBeAg 轉陰率分別為33%和12%，HBsAg 轉陰率分別為7.8% 和1.8% ，其療效與基線血清ALT 水平和肝組織學病變程度呈正相關[39] (Ⅱ)。有關HBeAg 陰性患者的4 次隨機對照試驗表明，治療結束時應答率為38%~90% ，但持久應答率僅為10%~47% ( 平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人報道，普通IFNα 療程至少1 年才能獲得較好的療效[42-44]（Ⅱ）。 普通IFN α (5MU 皮下注射，每日1 次) 治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現ALT 升高，少數患者甚至出現黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償的發生率為<1%[45] (Ⅱ)。 國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，用聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎 (87%為亞洲人) 48 周並停葯隨訪24 周， HBeAg 血清學轉換率為32%[46, 47]；BeAg 陰性患者 (60%為亞洲人) 治療48 周后隨訪24 周，HBV DNA <2×104 拷貝/ml 的患者為43%[48] ，隨訪48 周時為42%。亞太地區一項II 期臨床研究顯示，每周1 次PegIFN α-2a (40 KD) 治療24 周，隨訪24 周時的HBeAg 血清學轉換率高於普通IFNα (32%:25%，P<0.05)[49]。單用PegIFNα-2b (12 KD) 或與拉米夫定聯合應用治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎52 周，停葯後隨訪26 周，兩組HBeAg 血清學轉換率均為29%[6]。PegIFN α-2a (40 KD) 在我國已被批准用於治療慢性乙型肝炎。 對普通IFNα治療後複發的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42, 50] (Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素α亞型、PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。干擾素抗病毒療效的預測因素 有下列因素者常可取得較好的療效： (1) 治療前高ALT 水平； (2) HBV DNA< 2×108 拷貝／ml； (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母嬰傳播； (6) 肝臟纖維化程度輕； (7) 對治療的依從性好； (8) 無HCV、HDV 或HIV 合併感染者。 其中治療前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性別是預測療效的主要因素[51-54]（II）。治療12 周時的早期病毒學應答對預測療效也很重要。干擾素治療的監測和隨訪 治療前應檢查：(1) 生化學指標，包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規、甲狀腺功能、血糖及尿常規；(3) 病毒學標誌，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態或水平；(4) 對於中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。 治療過程中應檢查： (1) 開始治療後的第1 個月，應每1~2 周檢查1 次血常規，以後每月檢查1 次，直至治療結束； (2) 生化學指標，包括ALT 、AST 等，治療開始後每月1 次，連續3 次，以後隨病情改善可每3 個月1 次； (3) 病毒學標誌，治療開始後每3 個月檢測1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA； (4) 其他，每3 個月檢測1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然後再開始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應先用藥物控制糖尿病，然後再開始干擾素治療； (5)應定期評估精神狀態，尤其是對出現明顯抑鬱症和有自殺傾向的患者，應立即停葯並密切監護。干擾素的不良反應及其處理[53] 干擾素的主要不良反應包括： 1．流感樣症候群表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN α，或在注射干擾素同時服用解熱鎮痛葯，以減輕流感樣癥狀 (III)。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。 2．一過性骨髓抑制主要表現為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數≤1.0×109/L，血小板 < 50×109/L，應降低IFN α 劑量；1~2 周后複查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L，血小板 < 30×109/L，則應停葯。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。 3．精神異常可表現為抑鬱、妄想症、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應評估患者的精神狀況，治療過程中也應密切觀察。抗抑鬱葯可緩解此類不良反應 (III)，但對癥狀嚴重者，應及時停用IFN α。 4．干擾素可誘導產生自身抗體和自身免疫性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數情況下無明顯臨床表現，部分患者可出現甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停葯。 5．其他少見的不良反應包括腎臟損害 (間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管併發症 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，發生上述反應時，應停止干擾素治療。干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴重抑鬱症)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞計數 <1.0 × 109/L 和治療前血小板計數 <50 × 109/L。 干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑鬱症史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51 μmol/L 特別是以間接膽紅素為主者。核苷（酸）類似物治療拉米夫定 (lamivudine) 國內外隨機對照臨床試驗表明，每日口服100 mg 可明顯抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4 和5 年後HBeAg 血清轉換率分別為16% 、17% 、23%、28％和35％[55] ；治療前ALT 水平較高者，一般HBeAg 血清學轉換率也較高[56-60] 。長期治療可以減輕炎症，降低肝纖維化和肝硬化的發生率[1, 2]。隨機對照臨床試驗表明，本葯可降低肝功能失代償和HCC 發生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[61-63] 。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64, 65] 。 對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植後，拉米夫定與HBIG 聯用，可明顯降低肝移植後HBV 再感染，並可減少HBIG 劑量。 隨用藥時間的延長患者發生病毒耐葯變異的比例增高 (第1、2、3、4 年分別為14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 從而限制其長期應用。部分病例在發生病毒耐葯變異後會出現病情加重，少數甚至發生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本葯後，會出現HBV DNA 和ALT 水平升高69]，個別患者甚至可發生肝功能失代償。我國SFDA 已批准拉米夫定用於肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil) 目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內水解為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5』-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 複製[70], 應用1、2、3年時的HBV DNA轉陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29% 和43%；其耐葯發生率分別為0%、1.6%和3.1% [71]；治療HBeAg 陰性者1、2、3年的耐葯發生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本葯對拉米夫定耐葯變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75, 76]。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 劑量對腎功能影響較小[77]，每日10 mg ，治療48~96 周，約有2%~3% 患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此，對應用阿徳福韋酯治療者，應定期監測血?#91;肌酐和血磷。 阿德福韋酯已獲我國SFDA 批准用於治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。本葯尤其適合於需長期用藥或已發生拉米夫定耐葯者。恩替卡韋 (entecavir) 恩替卡韋是環戊醯鳥苷類似物。II/III 期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV-DNA 複製，療效優於拉米夫定[78, 79]；III 期臨床研究表明，對發生YMDD 變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 複製[80]。對初治患者治療1 年時的耐葯發生率為0，但對已發生YMDD 變異患者治療1 年時的耐葯發生率為5.8%[81] 。我國SFDA 也已批准用於治療慢性乙型肝炎患者。治療時的監測和隨訪 應用核苷 (酸) 類似物治療時的監測和隨訪 治療前檢查：(1) 生化學指標包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白等；(2) 病毒學標誌包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態或水平；(3) 根據病情需要，檢測血常規、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前後可行肝穿刺檢查。 治療過程中應對相關指標定期監測和隨訪，以評價療效和提高依從性：(1) 生化學指標治療開始後每月1 次，連續3 次，以後隨病情改善可每3 個月1 次；(2) 病毒學標誌治療開始後每3 個月檢測1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(3) 根據病情需要，檢測血常規、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標。 無論治療前HBeAg 陽性或陰性患者，於治療1 年時仍可檢測到HBV DNA ，或HBV DNA 下降<2 log10 者，應改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1~3 個月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停葯。免疫調節治療 免疫調節治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1 可增強非特異性免疫功能，不良反應小，使用安全，對於有抗病毒適應證，但不能耐受或不願接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6mg ，每周2 次，皮下注射，療程6 個月 (II-3)。其他抗病毒藥物及中藥治療 苦參素 (氧化苦參鹼) 系我國學者從中藥苦豆子中提取，已製成靜脈內和肌肉內注射劑及口服製劑。我國的臨床研究表明，本葯具有改善肝臟生化學指標及一定的抗HBV 作用[82-84] 。但其抗HBV 的確切療效尚需進一步擴大病例數，進行嚴格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。 中醫中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，但多數藥物缺乏嚴格隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。
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