諾華全球CAR-T專利起底和分析丨醫麥精品彙

2017年8月30日，FDA官方網站宣布批准諾華CAR-T細胞療法正式上市，用於治療複發性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病，其商品名為Kymriah。這是醫學史上首款批准的CAR-T療法。

諾華在CART技術和商業推廣處於領先地位，本文旨在歸納CART的領先者諾華在CART領域的全球所有專利，並分析其布局、核心專利、最新研發進展等情況。

一、諾華全球CART相關專利之整體情況

1.申請總量

（註：本次檢索不收納只是可用於CART的通用性技術專利）

以「諾華」、「CAR」、「CART」、「CAR-T」、「himeric antigen receptor」、「himeric antigen receptor T cell」、「嵌合抗原受體」、「嵌合抗原受體T細胞」等等關鍵詞檢索配以手工逐一分析，截止2017年11月，共檢索到162篇專利，共52個專利族（每個族分析一篇）。

2.申請趨勢

1989年全球首次提出和設計CART技術，然而2013年之前幾乎沒有檢索到諾華的CART專利（但不代表沒有研發），2013年以後諾華CART相關專利爆發，尤其是以2015年為申請日的專利。參見圖1

圖1

註：優先權日，申請日，公開日，三者之間呈依次延後關係。

3.國家分布

由圖2可見，歐洲、中國、美國，位居前三，然而諾華並沒有在日本申請較多專利。

二、諾華全球CART相關專利之分類分析

CART技術的全過程如下圖3，其中嵌合抗原受體（CAR）的構建是最核心的技術。

1. 諾華的整體技術布局

通過分析全部檢索到的CART專利，可見諾華形成了以CAR為核心，以載體構建、裝載CAR、轉染、擴增、提高CART效力、減少CART副作用（脫靶效應、細胞因子風暴）、提高CART持久性、治療方法（中國不授權，有些國家授權）、監控治療效果、與其他治療或藥物聯合應用等為輔助技術的專利布局，參見圖4。

2.諾華CART主要靶點

由於CAR-T療法的高靈敏度，和傳統抗體藥物相比，其靶向/脫靶毒性會導致更為嚴重的毒副作用。因此，CAR-T治療的靶點選取不能套用傳統抗體治療的靶點選取標準，而是需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點。

諾華主要在EGFRvIII、CD19、CD20、CD22、CD123、CD33、BCMA、GFRalpha-4、CLL-1等靶點上做了布局，參見下表。

（註：由於篇幅問題，在此沒有提供上述CAR結構的信號區、跨膜區、結合區等結構）

3.諾華核心專利保護策略

顯然，上述專利是諾華的核心專利，諾華予以了最嚴密的保護。保護從基因到蛋白、載體、細胞的不同層次水平，以及從產品到製備方法，到用途的各大權利要求類型。以WO2014153270（涉及CD19，與FDA批准的療法有關）為例，共保護了11個主題，總計93個權利要求，具體如下。

1.編碼嵌合抗原受體(CAR)的分離核酸分子（1-32）；

2.核酸分子編碼的分離的多肽分子（33-39）；

3.分離的嵌合抗原受體(CAR)分子（40-67）；

4.人源化抗CD19結合結構域（68-70）；

5.包含編碼CAR的核酸分子的載體（71-78）；

6.包含載體的T細胞（79-81）；

7.製備細胞的方法（82）；

8.產生RNA工程化細胞的群體的方法（83）；

9.在哺乳動物中提供抗腫瘤免疫的方法（84-87）；

10.治療患有CD19表達相關疾病的哺乳動物的方法（88-93）；

11.前述分離的核酸分子、分離多肽分子用作藥物（94-96）。

4.對於載體的布局

諾華用於CART的載體方面的專利並不多，找出兩篇如下。

WO2017091786（OPTIMIZEDLENTIVIRAL TRANSFER VECTORS AND USES THEREOF）,提供了一種適用於快速且有效的產生病毒的慢病毒載體，其具有如下特徵：

(a) comprising a cytomegalovirus (CMV)promoter,

(b) comprising a polynucleotide encodingat least a portion of a gag protein that comprises a mutated INS1 inhibitorysequence that reduces restriction of nuclear export of RNA relative towild-type INS1 ,

(c) not comprising a polynucleotideencoding the INS2, INS3, and INS4 inhibitory sequences of gag, and

(d) not comprising an SV40 origin ofreplication and/or an f1 origin of replication.

WO2017087861（BUFFERSFOR STABILZATION OF LENTIVIRAL PREPARATIONS）則指出慢病毒載體的生產受限於許多因素，其中之一是載體的穩定性，該專利用一種緩衝液成功阻止了不可逆聚集，從而避免感染力的喪失。

5. CART效力提升技術的布局

（1）增加植入體內後T細胞效力的技術（大都具有廣譜性，適用於各種靶標CART）

（2）與其他治療方法/方案聯合應用（大都具有廣譜性，適用於各種靶標CART）

6.對CART難題的解決方案及專利保護

（1）實體瘤難治療問題

目前的CART大多用於治療血液性癌症，對於實體瘤，還沒有很好的辦法。諾華利用間皮素（mesothelin）為靶點來治療卵巢癌、肺癌、胰腺癌等非實體腫瘤，專利如下：

（2）安全性問題

安全性問題主要是脫靶毒性和細胞因子風暴，諾華在這方面的專利布局如下：

7.諾華技術開發模式

從申請人/專利權人分析，在50個專利族中，有23個是與賓夕法尼亞大學為共同申請人或專利權人，賓夕法尼亞大學CART研究的核心人物是細胞免疫療法中心主任CarlJune博士。此外，諾華也有與TheScripps Research Institute、Massachusetts Institute of Technolog和Oxford BioMedica等機構共同申請CART相關專利，諾華走了一條自身研發加合作研發的技術開發模式。

作者：陸惠中，博士，北京紀凱知識產權 資深專利律師