全球癌症疫苗研發歷程及最新進展盤點！

08-06

每個人小時候都接種過很多種疫苗，我們以這種預防的方式避免小兒麻痹症、麻疹、流行性腮腺炎和風疹等疾病的發生。因此大多數人想到疫苗時，很少會想到癌症，但隨著醫學的進步，這種情況已經發生了巨大的變化，個性化癌症疫苗已成為精準醫療的目標之一，被全球生物醫藥公司爭先研究，希望能夠通過激活人體自身免疫細胞，來殺滅癌細胞！

究竟什麼是癌症疫苗？

幾十年來，癌症疫苗已經成為免疫療法的一種形式，通過刺激或恢復人體自身的免疫系統，來防止癌症發展或殺滅現有的腫瘤。

HPV疫苗是最知名的癌症預防性疫苗。它能夠預防人乳頭瘤病毒感染。已經證實，某些HPV感染與宮頸癌，陰道癌，外陰癌，陰莖癌，肛門癌，直腸癌和頭頸癌有關。

至於癌症治療性疫苗，首先獲得美國食品和藥物管理局批准的是Provenge（sipuleucel-T），這種疫苗第一次實現了利用患者自身的免疫系統攻擊癌細胞的設想。

「無論是用於預防傳染病還是預防和治療癌症，疫苗都可以通過類似的機制發揮作用：它們教導免疫系統將傳染性病原體或癌細胞識別為需要消除的外來物質，」--紀念斯隆卡瑟琳癌症中心的癌症免疫學家Dmitriy Zamarin 博士。

癌細胞表面存在特殊的蛋白質，通過靶向這些蛋白質，免疫系統可以特異性地消除癌細胞，同時不傷害正常的細胞。Rossy整理了癌症疫苗的研發歷程和最新的進展，快來一起了解下。

19世紀：「免疫治療之父」

William Coley

在19世紀90年代，被認為是「癌症免疫療法之父」的William Coley博士在一位晚期癌症患者身上發現，這位患者在感染鏈球菌後，腫瘤竟奇蹟般的消失了，這種讓腫瘤「自發性消退」的現象究竟是偶然還是一種免疫反應帶來的必然結果？

為了測試這一點，Coley炮製了一種細菌混合物。他用一種名為Coley的毒素在他的癌症患者身上製造感染，以試圖觸發他們的免疫系統，不僅攻擊那些細菌感染，而且還攻擊出現外來的其他部位，如惡性腫瘤細胞。

Coley 在1893年5月發表在美國醫學科學雜誌上的一項研究中描述了這些病例。其中一名是一名35歲的義大利男子，被診斷患有頸部肉瘤。

在這項研究中，科利詳細介紹了該男子的腫瘤是如何注射導致皮膚感染的丹毒鏈球菌的。

科利寫道，當皮膚感染出現在他的脖子上並逐漸延伸到他的臉部和頭部時，患者的體溫升至華氏105度。

然後，「頸部腫瘤在第二天開始分解，並排出異物，排出的不是膿液，而是類似於結核腺的乾燥物質，」他寫道。「兩周後，頸部腫瘤消失了。」

20世紀20年代-30年代：轉變觀點

然而這種行之有效的治療方法卻沒能贏得醫學界的認同。Coley無法解釋Coley毒素的工作原理，因為對於當時乃至其後幾十年的醫學界來說，免疫系統都還是一個謎。

後來放療及化療相繼出現，Coley毒素的熱度逐漸減低。

20世紀50~70年代：重新利用結核疫苗

Coley的女兒Helen Coley Nauts 沒有放棄，在1953年成立了癌症研究所，重新啟動了她父親開展的研究。

在那段時間，癌症免疫學家Lloyd Old博士和其他研究人員也開始調查將結核病疫苗卡介苗（BCG）納入實驗性癌症治療方法。

在1959年的「自然」雜誌上進行的一項研究中，Old和他的同事描述了如果小鼠感染BCG，如何抑制移植到小鼠體內的肉瘤腫瘤的生長。

通過瞄準它的"致命弱點"來抗擊癌症

對於該研究，將小鼠植入實體瘤或在注射BCG後間隔注射癌細胞。

研究人員發現，即使在小鼠接受卡介苗注射後67天植入腫瘤，BCG感染仍能保護小鼠免於腫瘤生長。

研究人員在研究中寫道：「卡介苗感染的動物的腫瘤通常在前7到10天內生長，然後在第二周後開始減小。」

BCG自此被開發為治療膀胱癌的免疫療法。根據美國癌症協會的報告，通過導管直接放入膀胱，BCG就可以激活身體的免疫系統細胞並將其吸引至膀胱。

1971年，Old被任命為癌症研究所的醫療主任，並且在未來的幾年裡，他和其他研究人員繼續推進癌症疫苗研究，並與其他許多研究一起進行。

20世紀80年代~2000年代：聚焦抗原！

對於疫苗，研究人員通常會嘗試刺激免疫系統，通過免疫系統靶向去攻擊癌細胞。那些在癌細胞表面發現的靶點被稱為抗原。

但是身體中的正常細胞有時也會運送與癌細胞相同的抗原。當發生這種情況時，免疫系統可以攻擊患者自己的身體，而不僅僅是癌症，導致疫苗失效甚至致命。

O"Donnell-Tormey說：「癌症疫苗的歷史經歷了許多失敗，其中許多失敗發生在90年代和2000年代。

O"Donnell-Tormey：在新型癌症藥物的浪潮中，有多少人能真正的獲益？

為了解決這個問題，Old開始研究癌症特異性抗原作為癌症疫苗的一部分，這是2001年在癌症研究所和路德維格癌症研究所之間建立的聯合研究計劃。

「許多人認為像疫苗這樣的東西已經嘗試過並且失敗了，但他們從來沒有以正確的方式嘗試過，」O"Donnell-Tormey對Old說。

2010年：癌症疫苗真正為患者帶來希望！

當FDA在2010年批准Provenge（sipuleucel-T）治療前列腺癌時，癌症疫苗才真正大放異彩！

五年後，古巴和美國的科學家合作開發了肺癌疫苗。他們早期的試驗表明，這種治療方法可以幫助60歲以下的晚期肺癌患者平均比未接種疫苗的患者長11個月！

古巴科學家在本實驗室中創建了肺癌疫苗

肺癌細胞依靠一種蛋白質生長，叫做表皮生長因子（EGF），這種蛋白質支持正常細胞生長同時也是癌細胞的養料。

疫苗激活身體免疫系統產生抗體，綁定和去除中和EGF，從而阻斷癌細胞的營養供應，餓死癌細胞。

正常的細胞可以沒有EGF，通過其他的促生長蛋白質來代替EGF，但是癌細胞不行，如果沒有EGF，他們就無法繁殖和傳播。

非小細胞肺癌疫苗通過刺激觸發肺癌生長的血液中的蛋白質的免疫應答來抗擊癌症。誘導期後，患者每月只需注射一次。

古巴肺癌疫苗相比傳統的晚期肺癌化療有極少副作用。化療會對身體產生傷害，因為它在殺滅癌細胞的同時也殺死正常細胞，導致脫髮、嘔吐，食慾減退，疲倦等副作用。因為CIMAvax不會殺死正常細胞，因此副作用相對較小，例如寒戰或發熱，用非處方葯就可治療。

更重要的是，目前國內的晚期肺癌患者已經可以通過全球腫瘤醫生網申請這種經濟有效的治療型疫苗！

2016年，研究人員發現用患者自己的急性白血病細胞產生的個性化癌症疫苗可能有助於預防癌症複發。他們在科學轉化醫學雜誌上發表了他們的發現。

研究人員在接受化療的17名急性髓細胞性白血病患者中測試了疫苗。發現接種疫苗的耐受性良好，接受疫苗後，12名患者平均緩解期為4年9個月。

「大多數癌症疫苗本身並不具有臨床療效，它們可能需要與處理腫瘤周圍的免疫抑制環境的其他藥物聯合使用，例如檢查點抑製劑或其他類型的治療，」O"Donnell- Tormey。

她補充說：「我們了解到，每個人的腫瘤 - 乳腺癌或結腸癌 - 都有自己的抗原，因此免疫系統識別的標記對每個患者來說非常個性化。」

癌症疫苗在試驗中延長了白血病患者的緩解期

癌症疫苗：在失敗中前進！

儘管一些研究顯示某些癌症疫苗有效，但其他癌症疫苗試驗尚未取得成功。

例如，Celldex Therapeutics公司在2016年宣布，去年參議員約翰麥凱恩診斷出的侵襲型成膠質細胞瘤的第三階段研究試驗不太可能「達到統計學顯著的總生存期延長。「該研究已停止。

膠質母細胞瘤治療的未來

雖然沒有發現安全問題，但CureVac公司去年宣布，一項單獨的前列腺癌候選疫苗未能在第二階段臨床試驗中提高患者生存率。

這些只是幾個癌症疫苗研究失敗的例子。

然而，隨著研究的不斷推進，科學家們正在將注意力轉向個性化癌症疫苗，這意味著疫苗可針對個體患者的特定癌症細胞突變數身定製。

紀念斯隆卡瑟琳癌症中心的Zamarin說：「我們已經認識到，疫苗的最佳靶點是由腫瘤DNA突變產生的特異性腫瘤蛋白質。

「隨著DNA測序技術的進步，我們最近看到了個性化癌症疫苗的出現，」他說。「未來，我們可能會看到這種策略的爆炸式增長，這種策略也將最有效地與其他藥物聯合使用，這些藥物針對腫瘤逃避免疫系統的各種機制。」

西雅圖Fred Hutchinson癌症研究中心臨床研究部門的助理成員Seth Pollack博士說，個性化癌症疫苗的想法幾年前似乎是「完整的科幻小說」，但隨著研究的發展，它似乎更有可能。

「對於某些類型的肉瘤，我們一直在使用疫苗進行大量研究，這些癌症往往會影響年輕人。這種方法似乎很有前景，」他說。

「我認為現在真正令人興奮的一件事是開發一些非常高科技的疫苗，其中有一些基因工程疫苗可以以某種方式對免疫系統進行編程，另外一些與免疫刺激劑有直接關係的免疫細胞對疫苗起反應。」

2018年：引起腫瘤屆轟動的疫苗即將進入人體試驗！

今年，斯坦福大學研究人員領導的兩項獨立研究顯示，實驗疫苗可能成為治療小鼠癌症的有效方法。

其中之一在上周發表在「科學轉化醫學」雜誌上，表明疫苗可以消除小鼠中的癌症，即使這些癌症是由遺傳驅動的。

該研究涉及數百隻基因工程小鼠發展為淋巴瘤，黑色素瘤，結腸癌和乳腺癌的實驗。研究人員發現，在其中一項實驗中，用疫苗治療的90隻小鼠中，只有三隻腫瘤偶爾發生複發。具體研究可點擊：

震撼腫瘤界，新型「癌症疫苗」可使小鼠癌症全部消退！已進入臨床試驗！

五十年前，麻疹，腮腺炎和風疹疫苗的開發挽救了許多生命。我們期待，從現在起20年後，人類能夠接種疫苗來預防癌症，戰勝癌症，相信這一天離我們不遠了！

更多癌症疫苗的相關信息，可登錄全球腫瘤醫生網，或致電醫學部諮詢（400-66-7998）。

參考資料：

https://edition.cnn.com/2018/02/21/health/cancer-vaccines-explainer/index.html

http://stm.sciencemag.org/content/10/426/eaan4488.full

https://medicalxpress.com/news/2018-01-cancer-vaccine-tumors-mice.html

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