[2015AZOS]吳一龍教授談肺癌靶向治療、免疫治療和多學科個體化治療

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——訪廣東省人民醫院吳一龍教授

　　　2015阿斯利康腫瘤高峰論壇今天在上海卓美亞喜馬拉雅酒店順利拉開帷幕。本屆腫瘤高峰論壇以「精準·定義未來」為主題，明確了「精準醫學「的真正含義並展示了「精準醫學」的獨特魅力。論壇上，廣東省人民醫院吳一龍教授介紹了腫瘤治療如何從臨床選擇走向精準醫療，並就肺癌的靶向治療、免疫治療以及多學科個體化治療接受了我們的專訪。一代/二代/三代 EGFR TKI的差異

　　經過近十幾年的發展，已出現不同的EGFR-TKI藥物，以及所謂的不同代的EGFR-TKI。第一代EGFR-TKI的代表性藥物為吉非替尼和厄洛替尼；第二代EGFR-TKI有阿法替尼；第三代EGFR-TKI有目前針對耐葯研發的AZD9291等。

　　這些藥物的差異主要體現在每個藥物引領的方向不同。如，第一代TKI讓我們知道了什麼是精準治療，其對EGFR突變是非常有效的；第二代TKI儘管在療效上沒有超越一代TKI，但是給我們一個非常大的重要發現，在EGFR突變人群中，19外顯子突變患者的療效會更好，總生存率會更高；第三代TKI更大的作用體現在克服耐葯上。綜合比較一代/二代/三代 EGFR TKI，既有很大的不同，又有很多相似之處。

　　臨床實踐中應如何來選擇TKI？主要需要考慮兩個因素：藥物的有效性和毒性。從有效性來看，一代和二代TKI儘管有差別，但差別並不大。就毒性而言，顯然第一代要比第二代的小。綜合考慮療效和毒性，對於初診為EGFR突變的患者，非常強烈地推薦在大多數情況下選擇第一代EGFR-TKI；但如果患者存在19外顯子突變，為獲取更長的總生存，可以選擇第二代EGFR-TKI。第一代和第二代EGFR-TKI治療失敗了之後，才根據耐葯機制考慮是否選擇第三代EGFR-TKI。在遵循以上用藥順序基礎上，如果能集三代藥物於一身，將使一代/二代/三代EGFR-TKI的療效發揮到最大。

　　目前在靶點方面的工作，主要集中在尋找比較少見的靶點，因為較為常見的靶點都已被發現。因為需要探索的靶點在人群中的發生率可能只佔1～2%，甚至＜1%，所以研究過程會非常困難。但幸運的是，現在的基因測序技術比較先進，新靶點的發現也是可以實現的。

　　就目前來看，有兩個方面是非常有前途的。第一，是在原來有效的藥物的基礎上，出現的耐葯基因突變靶點。針對這些耐葯的基因突變，來進行藥物的選擇，如前面提到的第三代AZD9291。而今天可以看到，AZD9291的耐葯又有新的突變，這時可以回過頭來，用第一代藥物來進行治療。第二，就是一些新的靶，如cMet抑製劑。cMet抑製劑是比較被看好的，可能是未來可能儘快進入臨床應用的新靶點。

　　腦轉移是個非常嚴重的問題，目前的數據顯示，大概超過50%的肺癌患者在治療過程中會發展成腦轉移。隨著治療效果越來越好，患者生活時間越來越長，就會出現腦轉移作為最終的結局。為什麼腦轉移會越來越多？主要有以下兩個原因：第一，腦與身體其他器官最大的不同是存在血腦屏障，而血腦屏障的存在會導致很多藥物在顱內不能達到與顱外一樣的血葯濃度。第二，腦部的病變可能是特別適合腫瘤細胞的生長。綜合以上兩個因素，患者就比較容易出現腦轉移。

　　未來對腦轉移的治療，必須要考慮兩個問題：第一，如何使藥物儘快通過血腦屏障，進入腦組織；第二，分析腦轉移發生的生物學特點，探尋腫瘤細胞生長的因素。解決了以上兩個問題，腦轉移的治療才會更好。

　　目前，不管是第一代還是第二代EGFR-TKI，對腦轉移多多少少都有些效果，但效果不是非常明顯。因此，未來的第一步是要研發出一類專門能夠通過血腦屏障的藥物。就這一點，阿斯利康有一個新的藥物就是專門針對腦轉移的。從現在正進行的Ⅰ期試驗看，效果非常好。這項研究很快也會在中國啟動，因為這是基於中國的一個研究。

　　所有的個體化治療都必須在規範化治療的框架下來進行。現在所有指南的制定都是結合了個體化治療和規範化治療。如指南規定晚期非小細胞肺癌的治療要首先明確基因類型；在了解基因類型的前提下，根據基因類型來制定臨床治療策略。這就體現個體化治療與規範化治療的結合，任何將二者分開來的治療方式都是不適宜的。

　　多學科治療是個互相融合的過程。如晚期患者通過EGFR-TKI治療一段時間之後，只剩下一個孤立的病灶時，可以進一步考慮是否需要接受外科手術、化學治療的干預治療。這就是多學科需要去討論的問題。未來，腫瘤的多學科治療會越來越普及。在靶向治療讓患者獲得更長的生存之後，在整個治療策略之中，多學科治療會扮演著更為重要的角色。

肺癌免疫治療分三步走

　　免疫治療繼在黑色素瘤領域取得成功之後，第一個成功的例子就是在肺癌。很多臨床試驗顯示，免疫治療在部分晚期患者治療中取得了很好的效果。肺癌免疫治療可以概括為以下三步：

　　第一步，明確肺癌免疫治療方式。今天新興的免疫治療與傳統的免疫治療是不同的概念，切不可混為一談。今天的免疫治療指兩類：第一類是checkpoint抑製劑，讓人體自身免疫細胞發揮作用；第二類是經過特殊改造的免疫細胞，這類現在只是在血液系統腫瘤中發揮了作用。因此在實體瘤，特別是肺癌領域，只有一種免疫治療，就是checkpoint抑製劑，離開了checkpoint抑製劑的其他的所謂的免疫治療都是未在人體上得到驗證的。

　　第二步，確定免疫治療的適合人群。目前所有關於免疫治療的數據顯示，只有30%左右的患者對免疫治療有效。越來越多的數據表明，在腺癌可以藉助PD-L1檢測來進行患者的選擇。而在鱗癌，PD-L1的作用好像不是很明顯，只有那些基因突變數很多的患者才是有效果的。

　　第三步，免疫治療如何與現有治療方法結合。這是正在探索的問題，如與化療、靶向藥物的結合。這種結合是1 1=2，1 1＞2，還是1 1＜2？仍有很多問題需要去探索。在沒有探索清楚之前，不鼓勵患者接受太多的免疫結合治療。所以現在只是對部分晚期肺癌患者倡導免疫抑製劑的使用。

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