掌握這 4 種藥物，從容應對深部真菌感染

深部真菌感染在臨床上相對較少，這可能是很多人不重視、對相關藥物不夠了解的重要原因。然而，深部真菌感染的患者很多病情較重，有很多甚至是致命的，非專科醫生往往對此束手無策。為此，本文就三唑類抗真菌葯的臨床應用進行概述，為各位提供參考。

抗真菌葯的分類

抗真菌葯大致可分為五類：兩性黴素 B、氟胞嘧啶、吡咯類（包括咪唑類和三唑類）、棘白菌素類和其他類。其中三唑類主要指氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑，這 4 種藥物是臨床口服和靜脈應用最多的抗深部真菌葯，也是本文要講述的重點。

三唑類抗菌譜比較

深部真菌感染的主要病原體主要有：念珠菌、麴黴菌、隱球菌、鐮孢菌、賽多孢菌以及接合菌（根霉、毛霉、根毛霉），其中前三種占所有深部真菌感染的 70%～80%。

從抗菌譜比較，4 種藥物的差距不大，除了氟康唑對麴黴菌無效外，其他 3 種對念珠菌、麴黴菌和隱球菌均有效。

表 1 三唑類抗菌譜比較

*小樣本的研究表明有效，尚需大樣本的研究證實

需要指出的是，泊沙康唑為近年上市的新葯，臨床應用經驗尚有限。但就其抗菌譜而言，除了對最常見的這三種致病菌有效外，還對接合菌（根黴菌、毛黴菌、根毛黴菌）有效。這是其不同於其他抗真菌葯的重要特點，因為目前的所有抗真菌藥物中，對接合菌有效的除了兩性黴素 B 外，就只有泊沙康唑。

由於念珠菌感染在臨床中最常見，約佔所有真菌感染病例的 40%，且不同的藥物對各種念珠菌的敏感性有所差異，有必要對這一問題作出詳細的比較，具體如表 2。其中，白色念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌對 4 種藥物均敏感，差異主要在於光滑念珠菌和克柔念珠菌。其中，克柔念珠菌對氟康唑天然耐葯。

表 2 三唑類對念珠菌抗菌譜

註：「S」，敏感；「R」天然耐葯；「S-DD-R」，劑量依賴性耐葯

三唑類體內分布參數比較

氟康唑和伏立康唑腦脊液濃度高，可用於中樞神經系統感染。氟康唑尿葯濃度高，可用於尿路感染（其他部位的分布數據不詳）。

表 3 三唑類在體內分布參數

*另有 13% 的代謝產物經進入尿液

葯代動力學參數比較

氟康唑口服吸收良好，口服後的血漿濃度可達靜脈注射後血漿濃度的 90%。且口服吸收不受進食影響。因此，通常情況下，口服即可取得應有的療效，飯前飯後服用均可。

伏立康唑服藥不受進食的影響，靜脈滴注和口服的用法可以互換。伊曲康唑的口服製劑應在餐後立即給葯，方可達到最佳療效。泊沙康唑目前只有口服製劑，必須在進食期間或進食後立即（20 分鐘內）服用，才能達到更好的血漿濃度。

氟康唑主要以原型經腎臟排泄，需根據腎功調整給藥劑量。腎功不全對伏立康唑的葯代動力學無明顯影響，無需調整劑量；對伊曲康唑的影響資料有限，應謹慎使用。輕中度腎功不全對泊沙康唑的葯代動力學無明顯影響，無需調整劑量；重度腎功不全使用經驗有限。

表 4 三唑類抗真菌藥物代謝參數

1.氟康唑大部分由原型排泄；2.泊沙康唑由肝臟 P-糖蛋白和 UDP-葡萄糖醛酸轉移酶代謝。

常用劑量及血葯濃度監測

可對伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑進行血葯濃度監測，以指導臨床應用。取樣時間建議為用藥後 4～7 天（表 5 中的劑量均為治療劑量）。

表 5 三唑類常用劑量及血葯濃度監測

註：氟康唑具有線性葯代動力學且安全範圍寬，通常無需監測，重症感染時負荷劑量可給至 800 mg，維持劑量 400 mg，隱球菌腦膜炎時可用至更高劑量（1200～2000 mg）；伊曲康唑負荷劑量給 2 天；泊沙康唑可選擇 400 mg bid；特殊情況請參見說明書。

藥物相互作用

各葯對 CYP 的抑制作用，氟康唑：CYP2C9>3A4>2C19；伏立康唑 CYP2C19、3A4>2C9；伊曲康唑，CYP3A4>2C9；泊沙康唑，CYP3A4。

表 6 三唑類與其他藥物間相互作用

注釋：「↓」相應的抗真菌葯濃度下降；「↑」相應的抗真菌葯濃度上升

主要藥物不良反應比較

表 7 三唑類藥物主要不良反應

註：「NA」，沒有該不良反應或數據不詳

藥物基因組學

參與三唑類抗真菌葯代謝的肝葯酶（CYP3A4、3A5、2C9、2C19）均具有基因多態性。不同的基因多態性對 4 種抗真菌葯的有效性和安全性的影響不同。

氟康唑有效性和安全性不受 CYP2C9 的影響，但與其他藥物的相互作用可能受 CYP2C9 和/或 CYP2C19 的影響；伏立康唑的有效性和安全性間接地受到 CYP2C19，而不是 CYP3A4 和 CYP2C9，的影響；伊曲康唑和泊沙康唑受 CYP3A4/5 的影響非常小。