骨關節炎藥物治療：安全重於泰山

xsm50182009年6月17日，由中華醫學會骨科學分會、《中華醫學繼續教育視聽雜誌》編輯部、中美天津史克製藥有限公司共同舉辦的「2009骨關節炎治療高峰論壇」 在北京召開。會議由中國醫學科學院中國協和醫科大學北京協和醫院邱貴興院士主持，四川大學華西醫院裴福興教授、美國巴爾的摩西奈山醫院韋恩·利德比特（Wayne B Leadbetter）教授和北京協和醫院骨科翁習生教授出席並作演講。會議圍繞《骨關節炎診療指南》（2007版）的推廣及應用、骨關節炎的用藥安全及風險評估等方面展開了討論。OA藥物治療應重視風險評估四川大學華西醫院 裴福興據世界衛生組織（WHO）統計，2003年全球人口10%的醫療問題源於骨關節炎（OA），它是中老年人群中最常見的關節疾病，致殘率高達53%。疼痛是OA患者最常見的就診原因，它影響到患者的工作、生活、睡眠質量，許多患者甚至長期忍受疼痛的折磨。因此OA臨床治療的目標就是：減輕或消除疼痛，矯正關節畸形、改善或恢復關節功能，改善生活質量。藥物治療是OA治療的重要部分，在治療過程中應關注藥物治療的風險評估，對患者實施個體化治療。OA全身鎮痛藥物主要有對乙醯氨基酚、非類固醇類抗炎葯（NSAID）和阿片類鎮痛葯，其中NSAID包括了非選擇性NSAID（NS-NSAID）和選擇性NSAID，前者主要有布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬、萘丁美酮、美洛昔康等，後者主要是環氧合酶2（COX-2）抑製劑，有塞來昔布和依託考昔等。OA患者藥物治療前，要進行風險評估，關注潛在內科疾病風險。根據患者個體情況，藥物劑量個體化，盡量使用最低有效劑量，避免過量用藥及同類藥物重複或疊加使用。用藥3個月，根據病情選擇檢查血、大便常規、大便潛血及肝腎功能。中華醫學會骨科學分會在最新的《骨關節炎診療指南》（2007版）中指明，OA患者的年齡＞65歲，伴有其他系統疾病，口服糖皮質激素，有消化道潰瘍、出血史，接受抗凝藥物治療都是NSAID風險發生的危險因素。胃腸道不良反應危險性較高者，首選NS-NSAID加用H2受體拮抗劑、質子泵抑製劑（PPI）或米索前列醇等胃黏膜保護劑，也可使用選擇性COX-2抑製劑。風險評估下的用藥策略，國內、國際關節炎治療指南及大量循證醫學研究共同指出：NS-NSAID是不同風險關節炎患者的共同選擇。布洛芬：安全、有效治療OA美國巴爾的摩西奈山醫院 韋恩·利德比特布洛芬安全性評估布洛芬屬於NS-NSAID，可阻斷前列環素以及血栓素的合成，但對這兩種物質的阻斷作用強弱依賴於藥物劑量和半衰期。其抑制前列腺素合成的作用會增加胃腸道不良反應的發生，而抗血栓作用則可降低心血管事件的發生率。臨床經驗表明，布洛芬是安全、有效的骨關節炎治療藥物。從下圖可以看出，對於NSAID來說，對COX-2的選擇性與心血管風險相關，增加對COX-2的選擇性，心血管疾病發病風險增加；而增加對COX-1選擇性，就增加了胃腸道風險。布洛芬作為NS-NSAID，其心血管疾病風險和胃腸道風險都較低，安全性較高。圖 NSAID對COX-1和COX-2選擇性影響其不良反應布洛芬與阿司匹林合用注意事項小劑量阿司匹林對於血栓形成有很好的預防作用。對於有心血管疾病風險的患者而言，同時服用阿司匹林和布洛芬時間順序非常重要。二者作用於相同的受體，如果先服用布洛芬，則會佔據阿司匹林受體，影響阿司匹林的心血管保護作用，所以建議患者在服用阿司匹林後2 小時再服用布洛芬。這樣既可以保持阿司匹林的心血管保護效應，又可以保持布洛芬的抗炎效應。警惕NSAID不良反應——NSAID風險評估研究進展中國醫學科學院中國協和醫科大學北京協和醫院 翁習生研究表明，所有NS-NSAID與COX-2抑製劑的鎮痛效果大致相當，主要區別在於不同的心血管、胃腸道、肝腎、血液系統等風險。在選擇NSAID時，臨床醫師應注意評估個體患者的各種風險因素。NSAID心血管系統風險評估COX-2抑製劑並非是OA的唯一選擇，羅非昔布因為增加心肌梗死和猝死危險於2004年退出市場，次年伐地考昔由於增加心血管風險退市，這兩個事件提示我們，在使用NSAID時，要注意風險評估。國外一項對塞來昔布的心血管系統風險薈萃分析表明，塞來昔布的心血管風險隨患者基礎心血管風險增加而升高，並且隨患者用藥劑量的增加和用藥時間的延長而增加；對於無心血管風險因素的人群，塞來昔布引起急性心肌梗死危險度增加。國內的研究也發現類風濕關節炎患者長期使用COX-2抑製劑，心腦血管疾病風險升高。因此英國藥品和健康產品管理局（MHRA）2009年2月的最新用藥推薦是：所有NSAID均具有不同程度的心血管風險，長期大劑量應用的風險最大，尤其是昔布類和雙氯芬酸；即使短期服用，大劑量塞來昔布也可能會增加健康人的嚴重心血管疾病風險。每天1200 mg布洛芬，不會增加心血管疾病風險。歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）指出，有較高心血管風險的患者，不宜使用COX-2抑製劑，並且在使用NS-NSAID時要加以警告。歐盟藥品評審委員會（EMEA）關於NSAID最新評估報告結論，缺血性心臟病或卒中患者禁忌使用所有COX-2抑製劑；血壓未控制的高血壓患者禁忌使用依託考昔，而有心臟病危險因素（例如高血壓/高血脂/糖尿病和吸煙者）和外周動脈疾病患者使用COX-2抑製劑要慎重。NSAID胃腸道風險評估NSAID作為全球處方量第一的藥物，其藥物不良反應約佔所有藥物的1/3，其中15%~20%為消化道潰瘍（70%發生在胃部），2%~14%為穿孔、出血，因此，對於有較高胃腸道風險的患者，使用NSAID時要格外注意。加拿大一項研究對332491例年齡≥66歲老年人的醫療數據進行了回顧性隊列分析，以評估接受不同治療的患者由於胃腸道原因需要住院治療的風險比。受試者被分為單用一種NS-NSAID組，一種NS-NSAID聯用PPI組，單用塞來昔布組，塞來昔布聯用PPI組，主要研究終點從參照日（66歲時或之後第一次服用藥物之日）開始隨訪至由於胃腸道原因住院。結果表明，NS-NSAID聯用PPI的患者，消化道不良事件風險與單用塞來昔布的患者相似（風險比0.98，95%可信區間，0.67~1.45），而塞來昔布聯用PPI與單用塞來昔布相比，對胃腸道的保護作用無明顯優勢（風險比0.98, 95% 可信區間，0.63~1.52）。2004年發表在《風濕病年鑒》的文章報告了WHO的一項薈萃分析，結果表明，在所評估的7種常見NSAID中，消化道併發症相對危險度最高的是吲哚美辛，其次是萘普生、雙氯芬酸和吡羅昔康，相對危險度最低的是布洛芬。2003年《國際臨床實踐雜誌》的文章認為，布洛芬不論在小劑量 （≤2400 mg/d或1500 mg/d）還是大劑量（＞1500 mg/d或2400 mg/d）使用，其胃腸道危險性始終低於其他類NSAID。NSAID其他風險評估NSAID類藥物還有其他風險，如對肝、腎功能的影響，偶爾引發精神病事件，對骨折及軟組織癒合過程的影響，以及導致一些嚴重的皮膚及過敏反應等。巴爾的摩,華西醫院,四川大學,協和醫院,中華醫學會愛愛醫醫學論壇論壇臨床外科區骨科與顯微外科專業討論版骨關節炎藥物治療：安全重於泰山
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