抗癌再添廣譜靶向葯！這次是RXDX--101！針對多種突變有效！

08-06

故事的關鍵字是持續改善和完全緩解！

2013年的一個艷陽天，一個抽了30年煙的45歲大叔終於等來了他的晴天霹靂，IV期肺腺癌。他的雙肺都有腫瘤，胸壁上還有一個用手都可以摸得到的5厘米的腫瘤；更糟的是，CT顯示他的腦部已經有有15-20個左右的轉移灶（有些太小了，有的連在一起，具體多少個數不清楚了，還未出現臨床癥狀），做了肺癌常見的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因檢測後，都沒有突變……

他開始嘗試四種不同的方案，卡鉑+培美曲塞、長春瑞濱、多西他賽）以及救活了美國總統的逆天「神葯」PD-1（keytruda），然並卵，病情繼續惡化……

在主治醫生的建議下，他做了全基因組測序，終於發現了一個罕見的突變（陽性率大約是千分之一）：SQSTM1-NTRK1突變，

那個年代，國內估計還沒幾個人知道這個基因，它是NTRK家族基因重排中的一種，NTRK基因目前已經發現的有3個，NTRK1、NTRK2、NTRK3。

當時在國內外都還沒有針對這個靶點的藥物上市，但是美國就是好啊，新葯研發就是多啊，大叔很幸運的入組了針對這類突變的新葯Entrectinib（小名叫做：RXDX-101，中文名恩曲替尼）的臨床試驗。

接下來就是見證奇蹟的時刻：

大叔每天以400 mg / ㎡口服，三周後，疼痛和呼吸困難癥狀消失，不在需要吸氧，並且，全身的腫瘤縮小46%，胸壁5公分的病灶已看不到摸不到！腦部腫瘤大部分消退；吃藥5個月，癥狀不斷改善，全身的腫瘤縮小77%，腦轉移完全消失！！！

第26天（C，D）和第155天（E，F）胸部圖像，腫瘤縮小77%！

吃藥前箭頭指的都是腫瘤，20幾個，吃藥26天（DF）大部分消失，吃藥155 天（GI）腫瘤完全消失！

另一位75歲女性患有轉移性結直腸癌（CRC）患者也同樣幸運：

原發性結腸腫瘤。

腹膜癌病。

肝轉移。

每周口服1600mg / m 2恩曲替尼一周一次，連續4天（即4天/ 3天休息），每28天連續三周。治療八周後，病灶明顯縮小。

肝轉移瘤明顯萎縮

案例還有很多，不在此一一列列舉了。就像LOXO-101，我們希望這些廣譜的抗癌藥能儘早上市，造福更多的癌症患者！

Entrectinib：NTRK/ROS1/ALK抑製劑！

▲Entrectinib的分子結構式（圖片來源：Medicinal Products）

Entrectinib（RXDX-101）是生物製藥公司Ignyta第一個通過臨床第一階段轉入全球關鍵II期臨床試驗的療法。

Pan-TRK抑製劑entrectinib（RXDX101）在多種局部晚期或轉移性實體瘤類型中同時進行測試，作為攜帶涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治療。

I期臨床試驗

在最近報告的兩項正在進行的I期臨床試驗（ALKA-372-001和STARTRK-1）的結果中，總共119名患者有一系列實體瘤類：

I期臨床試驗數據顯示entrectinib耐受性良好，迄今尚無累積毒性或腎，肝或心臟的證據。

在4例NTRK 陽性顱外實體瘤患者中有4例全部響應;ROS1 陽性NSCLC患者的緩解率為75％（24/32）; 包括中樞神經系統疾病患者的完全和持久響應。

2期臨床試驗：

關於STARTRK-2籃子研究：

STARTRK-2是一項2期公開標籤、多中心、全球「籃子」研究，評估entrectinib治療具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或轉移性實體瘤患者。

中期分析結果顯示：

Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或轉移性NSCLC患者中證明了78%由研究者確認的客觀緩解率（ORR）和69%由盲法獨立中央審查（BICR）確認的ORR；

Entrectinib表現出持久的療效，中位緩解持續時間（mDOR）達到28.6個月，中位無進展生存期（mPFS）達到29.6個月；

觀察到引人注目的CNS活性，在有可測量CNS擴散的患者中，BICR確認的顱內ORR達到83%；

Entrectinib耐受性良好

該研究將招募實體腫瘤包括NSCLC，mCRC，肉瘤，黑色素瘤，甲狀腺癌，成膠質細胞瘤，星形細胞瘤，膽管癌，淋巴瘤等。

STARTRK-2由9個組組成，患者將接受單葯entrectinib治療。非小細胞肺癌（NSCLC）有3個分層：根據患者是否存在NTRK1 / 2/3或ROS1重排，或ALK或ROS1重排疾病與只有進展中樞神經系統（CNS）。有3個用於轉移性結直腸癌（CRC）的組，3個用於其他實體瘤，根據患者是否具有NTRK1/2/3，ROS1或ALK重排（圖），將患者分配到每種腫瘤類型的組別中。

結語

Entrectinib可以穿過血腦屏障，使之能夠處理已經存在的CNS病變並可能預防或延緩腦轉移的發生，這是常見的發生進展的部位，特別是在NSCLC中。

ROS1融合大約發生在2%左右的NSCLC病例中，由於這一腫瘤有擴散到大腦的傾向，entrectinib的CNS活性是該化合物的關鍵差異特徵，可能有助於迄今已經證明的令人印象深刻的緩解持續時間和無進展生存期。

除了ROS1陽性的NSCLC，entrectinib還在NTRK陽性的實體瘤中證明了有希望的初步抗腫瘤活性。該藥物因此已經獲得由美國FDA頒發的突破性療法認定和歐洲藥品管理局（EMA）授予的PRIME認定。公司已經開始了將該藥物用於NTRK陽性實體瘤和ROS1陽性NSCLC治療的新葯申請程序。

我們期待這一藥物在後續試驗中能繼續取得佳績，早日為癌症患者帶來治療希望。

參考資料：

Entrectinib

Entrectinib Sensitivity Associated With a Novel LMNA-NTRK1 Gene Fusion

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643748/

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