晚發精神分裂症研究進展

08-06

一、晚發精神分裂症的概念演化

1943年Bleuler首次提出「晚發性精神分裂症」（late-onset schizophrenia），他認為晚發性精神分裂症具有以下特點：①起病於40歲以後；②癥狀學上與早發精神分裂症沒有根本差別；③非遺忘綜合征或伴有明確腦部病變的癥狀。這一概念為其後的許多研究者尤其是德國的精神病學者所接受，並基於此進行了有關流行病學、病因學、精神病理學、治療學方面的研究。

1952年Roth等以55歲或60歲作為年齡界限，區分一類起病於老年期，臨床特徵與Kraepelin描述的「妄想痴呆」相似，又不同於慢性精神分裂症的患者，稱之為「晚發妄想痴呆」（late paraphrenia）。他們認為「晚發妄想痴呆」的特徵為：系統的偏執妄想，可伴或不伴幻覺，人格保持完整，情感反應良好，同時指出「晚發妄想痴呆」應看作是精神分裂症在老年期的一種表現形式。Roth等雖未強調其起病年齡界限，但是他的研究一直採用60歲作為標準。

1980年代後，北美精神病學家開始關注晚發精神分裂症。DSM-I （1952）和DSM-II （1968）並未把起病年齡限制作為精神分裂症的診斷條件標出。DSM-III（1980）中診斷精神分裂症要求起病於45歲之前，超過這一年齡限制則診斷為「非典型性精神病」（atypical psychosis）。Rahins等對這一標準提出質疑，在他的題為「精神分裂症能在44歲後發生嗎？」的文中列舉事實證明45歲後起病的患者除年齡限制外可以完全符合精神分裂症的診斷標準。其後DSM-Ill-R做了修改，明確指出精神分裂症可以在45歲後發病，並附加「晚發」的編碼特指這部分患者。DSM-IV又取消了「晚發」的附加編碼，對精神分裂症的發病年齡未加限定。正如Harris和Jeste所指出的3/4的晚發精神分裂症為偏執型，它與妄想痴呆和其他妄想性障礙的區別尚不清晰，也沒有統一的診斷標準。

2000年國際晚發精神分裂症研究組提出建議研究中區分兩種類型，將40歲以上發病的稱「晚發精神分裂症」，而在60歲以上發病的稱「特晚發精神分裂樣精神病」（very-late-onset schizophrenia-like psychosis），這一建議目前尚未得到普遍認可。

目前各診斷系統晚發精神分裂症及相關疾病歸類也有不同。ICD一10未限定精神分裂症的發病年齡，將妄想痴獃性精神分裂症歸於偏執型精神分裂症（F20.0），將妄想痴呆（晚發性）歸於妄想性障礙（F22.0）；如上所述DSM一IV己取消精神分裂症的發病年齡的限定，在精神分裂症及其他精神病性障礙中列出了妄想性障礙：CCMD-3未標註年齡與診斷的關係，在精神分裂症及其他精神病性障礙中列出了偏執性障礙。

晚發精神分裂症的概念經歷了複雜的演化過程，較為公認的是這部分患者起病較晚，符合精神分裂症診斷標準，又具有不同於一般精神分裂症的特點，可能是分裂症的一個亞型。但爭議很多，主要包括：起病年齡的界定；是否為一個獨立的精神分裂症亞型；與其他老年期精神病的關係等。

二、晚發精神分裂症的流行病學和社會人口學特徵

早在1913年就有晚發精神分裂症流行病學的報道，鑒於前述晚發分裂症診斷分歧，數據只能作為參考。Harris和Jeste通過對文獻的分析發現，50歲以後發病者佔住院精神分裂症患者的13%，60歲以後發病的佔7%，70歲以上發病者僅佔3%，女性高於男性。Babigia等報告現老年人口中，精神分裂症和偏執狀念（65歲及以上者）的年發病率為0.27‰。Copeland等調查顯示44歲以後首發的精神分裂症年發病率為12.6/10萬。

與早年起病的精神分裂症相比，晚年發病者女性多於男性，報道中男女比例為1.8-22.5：1，較為一致的看法是男女比例大約7：1。在40-45歲以後起病的患者中，女性所佔比例介於66%-85%，這一狀況至老年期（60歲）達到極端程度，高達88%-91%。Zigler等研究發現，男性精神分裂症患者較女性患者早住院1年，男性傾向於早年發病（20-30歲），女性發病年齡晚。老年期發病的精神分裂症同胞的精神分裂症預期發病率2.5%，高於一般人群的1%，比青年期發病的精神分裂症同胞的預期患病率10%要低，晚發精神分裂症比一般人群有較明顯的遺傳傾向。大多數患者個性特點是健全的，有些患者具有偏執性和分裂性人格基礎，他們傾向於對人不信任，懷有敵意，謹小慎微，適應能力缺乏，常常獨自生活，且傾向於未婚、喪偶或離婚。

三、晚發精神分裂症的臨床特徵和認知功能

晚發精神分裂症患者可出現早發性精神分裂症的所有癥狀。不過與早發精神分裂症患者相比，晚發者具有突出的幻覺妄想癥狀，並構成主導癥狀。幻覺以幻聽多見，幻視、幻觸、幻嗅也較常見，與妄想內容一致。妄想更系統，常表現為精神和軀體的影響妄想，有時可見色情和誇大妄想。Howard等報告83名晚發性精神分裂症的癥狀：被害妄想87%，非言語幻聽64%，第三人稱言語幻聽51%，幻聽30%。

晚發患者中也可以見到Schineider一級癥狀，如思維被廣播、評論性幻聽等，但思維形式障礙並不突出，思維貧乏、思維破裂、思維中斷都較早發精神分裂症少見。情感保持較好，往往仍然非常關心家人，尤其是家人和子女的安全，情感淡漠較早發患者明顯少見而且程度較輕，部分患者由於嫉妒妄想存在，對老伴看管很嚴，受妄想支配可以表現出驚恐、憤怒、焦慮。其意志活動和社會功能衰退相對較輕，很大一部分患者在不涉及妄想內容的範圍內保持與人的交往並照料自己的生活。總體說來，晚發精神分裂症病人的人格和社會功能保持良好，學習、抽象能力損害輕、所需要的抗精神病葯治療劑量小、治療效果較好。

近年來精神分裂症認知心理學研究開始受到關注。精神分裂症患者在知覺、注意、學習記憶、言語、思維推理以及執行功能等認知過程中均表現不同程度的損害，尤其是執行功能障礙被認為是精神分裂症的特質性認知損害之一；認知損害與精神癥狀密切相關，而且與患者的社會功能關係密切。老年期精神分裂症的神經心理特點與疾病本身以及老化都有關係，早發與晚發精神分裂症認知缺損的總體特徵相似，而且老年精神分裂症患者具有類似痴呆的顯著神經心理方面的改變，但與老年性痴呆的進行性認知減退本質不同。

四、晚發精神分裂症的病理和腦影像學變化

Casanov等（2012）進行的病理學研究中，發現晚發分裂症或者妄想痴呆患者大部分是女性，病人邊緣系統的皮質內出現大量的tau陽性纏結和神經炎的異常表現，但很少或未出現澱粉樣沉積：退行性變的神經膠質細胞主要出現在顆角，周圍有tau陽性神經膠質纏結。額皮質的白質（U纖維），旁海馬回、基底前腦、尾狀核尾部灰質及白質也出現tau陽性星形膠質細胞，這些膠質成分與大量的澱粉樣沉積有關。還發現神經纖維纏結與年齡相關：正常對照組比例為10.0%，40歲發病的病人為37.5%，而＞40歲發病的為63.3%；晚發分裂症病人神經膠質纖維纏結比例高認為其病理機制可能是一種神經變性且進展性疾病。

影像學研究顯示中老年起病的精神分裂症患者腦結構異常率高達52%，表現出非特異性的腦結構改變，如側腦室和第三腦室容積增大，室腦比例增大等，表明晚發患者存在皮層下萎縮。晚發精神分裂症患者的左顆角寬度、額葉腦溝寬度及頂葉腦溝寬度均明顯大於正常對照組，表明患者存在顳葉萎縮，Sachdev研究也發現額葉、頂葉皮層萎縮，部分患者還有海馬區梗塞病灶；但有的認為晚發精神分裂症患者的局灶性血管性病變在排除了器質性精神障礙後與對照組沒有差異。SPECT研究顯示，晚發精神分裂症額顳葉血流降低；事件相關電位研究，晚發精神分裂症患者與早發精神分裂症患者一樣出現N400波峰潛伏期延長。我們研究組使用彌散張量技術研究晚發精神分裂症的腦白質纖維，發現晚發精神分裂症存在左側頂葉、右側扣帶後葉區域腦白質的損害。

五、晚發精神分裂症的遺傳學研究

研究表明晚發精神分裂症其親屬患病風險率低於早發的病人親屬；家系對照研究發現符合ICD-10的精神分裂症標準的晚發病人，其親屬分裂症的終身患病風險與對照組無明顯差異，然而其親屬抑鬱症的患病率明顯高於正常對照組。研究家系中抑鬱症患病率高、女性病人居多、突出的抑鬱癥狀，提示女性病人的晚發精神分裂症與情感性精神病有許多病因學的共同點。

精神分裂症的發病因素中，遺傳學的影響較環境因素顯得更為重要。同樣，研究認為遺傳因子而不是環境因素決定了精神分裂症的發病年齡。趨化因子受體CCRS結合許多趨化因子，是HIV巨噬細胞感染株的主要複合受體，它在各種白細胞的亞群以非造血細胞上表達。Rasmussen等研究發現分裂症和正常對照組的CCR532一bp缺失等位基因型分布明顯不同，病人的缺失等位基因頻率比正常組輕度增高，發現等位基因缺失與首次發病年齡較高有關，40歲以上的晚發病人基因型分布與正常組有顯著差異，說明病人組等位基因頻率的增加，40歲以下發病的和40歲以上發病的首發病人，其基因型和等位基因的分布也存在顯著差異，認為40歲以上發病的病人亞群出現缺失基因的過表達；提示CCR532一bp缺失等位基因可能是晚發分裂症的易感因子。此外，CCR532一bp缺失等位基因還可能作為分裂症晚發的修飾因子，而並未影響疾病的易感性；由此提出2個假設：（1）認為CCRS缺失等位基因可能影響了最基本的神經發育過程，此基因與產前的病毒感染相互作用導致重要腦回的發育改變，使得成年後易感分裂症。（2）神經發育的變化影響了分裂症癥狀開始出現的年齡，進一步說明遺傳和產前因素決定分裂症的發病年齡可能比產後因素更重要。CCRS缺失等位基因與晚發分裂症的關聯解釋應該慎重，因為疾病確切的發病年齡還很難決定，因為精神癥狀明朗化通常有一段較長時間的前驅期。

綜上所述，晚發精神分裂症不僅具有一般精神分裂症的特點，而且具有本身的特徵，可以考慮為精神分裂症的一個獨立亞型，相關臨床特徵尚需進一步探討。

（陳麗萍, 陳曉崗. 晚發精神分裂症的研究進展[J]. 國際精神病學雜誌, 2013, 40(002): 92-94.）