神經綜述：神經外科圍手術期抗癲癇葯的合理使用
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顱腦外科術後癲癇的發生率約為3％-40％，其中幕上手術的發生率為3％-37％，顱腦外傷手術為6％-53％。術後的癲癇發作可能會引起顱內出血、腦水腫等，但由於抗癲癇藥物的過敏反應、肝臟損害、與其他藥物的相互作用等多種因素，盲目地使用抗癲癇藥物不僅不能減少癲癇的發生率，反而會給患者造成傷害。因此圍手術期合理使用抗癲癇藥物十分重要，本文結合中國藥品製劑的特殊情況和國內外研究的最近進展，對神經外科圍手術期抗癲癇葯的選擇做一綜述。
一、應用抗癲癇藥物的時機
對於顱腦外傷手術後的患者，可以預防性使用抗癲癇藥物；而對於幕上腦腫瘤手術患者和幕上血管性病變患者，不應常規預防性使用抗癲癇藥物，應經過綜合評估後，具有發生癲癇高危因素的患者才可考慮使用。
二、預防性抗癲癇藥物的使用有預防使用抗癲癇葯指征的患者：擇期手術患者應在術前予口服抗癲癇藥物，如苯妥英鈉片、丙戊酸鈉緩釋片等，持續時間應為5-7d。在麻醉藥物停止時或者停止前30min給以靜脈抗癲癇藥物，使用2-3d後過渡為口服藥物，口服藥物無需與靜脈藥物相同，但需與靜脈藥物重疊12-24h。中國抗癲癇協會制定的專家共識中推薦抗癲癇葯的預防使用時間應為2周，之後應逐漸停止使用。國外暫時沒有針對術後癲癇預防的指南或共識。Engrand和Osinski研究表明：預防性抗癲癇葯只能對即刻癲癇發作有預防作用，故對於術前沒有癲癇發作的患者，抗癲癇葯的使用時間應為1周，1周之後再繼續服用抗癲癇葯並不能很好地預防癲癇的發生。Klimek和Dammers的研究也得出相似的結論。若患者出現顱內感染或形成腦內血腫時，可適當延長藥物的使用時間。
1. 術前無癲癇患者術後抗癲癇葯的使用：對於神經外科圍手術期或外傷後的患者，術後及時給以靜脈或肌注抗癲癇藥物，可迅速達到有效血葯濃度。可選擇的非口服抗癲癇葯有苯妥英鈉、丙戊酸鈉和苯巴比妥，其中苯妥英鈉和丙戊酸鈉為指南推薦藥物。(1)苯妥英鈉是一種最常用、研究最多、FDA推薦的預防性靜脈抗癲癇藥物，它的安全性相對於另外兩種藥物高，使用方便，一般採用0.1 g，每天3次靜注的給藥方式。Benge等的研究報道：新型的抗癲癇藥物左乙拉西坦的注射劑也能有效地預防圍手術期的癲癇發作，其有效性與苯妥英鈉無顯著性差異，安全性大，藥物相互作用少，不需要監測血葯濃度，是一種可以替代苯妥英鈉的靜脈用藥。Zafar等進行了一項Meta分析，比較了苯妥英鈉和左乙拉西坦對顱腦創傷後癲癇的預防效果，結果顯示二者預防癲癇的有效性相當。(2)由於中國沒有左乙拉西坦的注射劑型，部分地區苯妥英鈉注射劑已停產，故丙戊酸鈉成為了一種可選擇的注射用抗癲癇藥物。Torbic等的研究報道：注射用丙戊酸鈉和苯妥英鈉相比，在預防術後癲癇的效果上沒有顯著性差異，但前者可引起多種不良反應，如肝腎功能異常、過敏反應、血小板降低和出血傾向等，故丙戊酸鈉有增加患者病死率的風險，因此使用丙戊酸鈉時建議監測患者的凝血象，預防出血的發生：丙戊酸鈉的給藥方式為全麻停止前30min，首劑15mg/kg靜脈推注，術後持續1mg/kg/h泵入給葯。由於丙戊酸鈉是肝葯酶抑製劑，與很多藥物存在相互作用，其有效血葯濃度為40-100μg/ml，低於血葯濃度，可能失去預防作用，故用藥2-3d後查丙戊酸鈉血葯濃度。(3)苯巴比妥並不是一種常規使用的圍手術期預防性抗癲癇藥物。它通常在癲癇發作時使用，使用方式為0.1-0.2g，肌肉注射，由於使用苯巴比妥可發生嚴重的不良反應，如引起低血壓、呼吸抑制和心率失常等。但外國也有研究表明，苯巴比妥相對於苯妥英鈉，在預防癲癇的有效性並無顯著性差異，且臨床上仍然有大量患者使用苯巴比妥預防圍手術期癲癇，使用過程中，應積極監測患者的生命體征，若出現血壓、心率的變化，及時調整給藥方案。(4)術後2-3d後可改為口服藥物預防癲癇，可選擇的口服抗癲癇藥物有卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉和丙戊酸鈉等，暫沒有研究對比每種口服藥物在預防癲癇發作的有效性。Pulman等針對各類藥物對於顱腦手術癲癇的預防進行Meta分析，納入1983-1999年共6篇隨機對照研究，研究藥物包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、苯巴比妥和卡巴噴丁，並沒有得出長期服用口服抗癲癇葯對於術後癲癇的預防具有臨床意義。
近年來國外研究較多的圍手術期口服抗癲癇葯是左乙拉西坦，既往該葯被認為是一種治療癲癇發作的輔助用藥，但現在更多的臨床研究顯示該葯已成為一種有效的、安全的、可預防即刻癲癇發作的藥物。Benge等和Kirmani等的報道出指出：左乙拉西坦不僅預防癲癇的發生，還可以預防圍手術期的電損傷；改善患者的意識狀態；提高昏迷病人的GCS評分；而且不良反應較輕(如頭痛、疲勞、嗜睡等)；具有較高的安全性；與其他藥物的相互作用少，無需監測血葯濃度。左乙拉西坦的成人使用的初始劑量為1g/d，分兩次服用，若需增加使用劑量，應根據患者耐受性，每2周增加1g/d，最大劑量為3g/d，停葯時也應每2周減少1g/d。Gokhale等的研究中該葯的使用劑量為1-3g/d不等。
同其他的口服抗癲癇藥物一樣，左乙拉西坦只能控制圍手術期癲癇的即刻發作，不能有效控制早期和晚期癲癇，所以左乙拉西坦的使用時間也限制為1周。而且對於某些患者，長期預防使用抗癲癇藥物與安慰劑相比癲癇發生率無顯著性差異，甚至由於藥物不良反應預後更差，故國外最新推薦預防性抗癲癇葯的使用時間為1周。
從現有數據及研究結果分析，對於術前無癲癇患者，國外推薦使用苯妥英鈉注射劑或左乙拉西坦注射劑預防癲癇的發生，國內則可使用苯妥英鈉注射劑進行預防，對於無該劑型的地區，可選用丙戊酸鈉注射劑替代，但應密切關注該葯的不良反應，術後過渡為口服劑型時可考慮使用左乙拉西坦片劑，但由於該葯在中國人群中研究較少，仍需進一步的臨床觀察。
2. 術前有癲癇發作患者術後抗癲癇葯的使用：術前有癲癇術後預防癲癇的方案與術前沒有癲癇的患者大致相同，需要注意的是，對於術前有癲癇發作的患者，手術前當天一般不用抗癲癇葯，特別是避免使用苯二氮卓類或巴比妥類的藥物，這些藥物會加重神經抑制作用，而且術中盡量避免使用對腦電影響比較大的麻醉劑。術後當日即可選擇注射劑預防癲癇，之後恢復為口服藥物，口服藥物的選擇應該根據癲癇的發作類型進行選擇，如部分性發作可首選卡馬西平或奧卡西平等。若患者在術後2-4周內仍有發作，則根據患者的發作類型、血葯濃度和腦電圖結果綜合分析，調整給藥方案。
3. 術後癲癇發作的治療：圍手術期患者都有可能發生癲癇的風險。若術後患者發生癲癇持續狀態，治療原則是：儘快終止發作，通暢呼吸道，開放靜脈通路，同時嚴密監測患者的生命體征等。對於30min內的癲癇持續狀態，《中國臨床診療治療癲癇病分冊》推薦的一線藥物是地西泮，起效迅速，缺點是持續時間短，有呼吸抑制作用。國外推薦方案與國內相似，如歐洲成人癲癇持續狀態指南推薦的一線藥物是地西泮和勞拉西泮，其中勞拉西泮相對於地西泮的優點是維持時間較長。此外，臨床上常用的苯巴比妥也是一種可選藥物，它在控制癲癇的作用上與勞拉西泮並無顯著性差異，但會引起患者的呼吸抑制、低血壓等不良反應，在使用時應注意監測患者的生命體征。
若癲癇持續狀態超過30min，或者使用安定等一線藥物不能有效地控制癲癇發作，即歸為難以控制的癲癇，可選用咪達唑侖、丙泊酚和巴比妥類的藥物，這裡的巴比妥類藥物主要指戊巴比妥和硫噴妥。Ferlisi和Shorvon匯總了三者的有效性和不良反應的研究報道，其中咪達唑侖的有效性相對其餘兩者較高、發生撤藥性癲癇的比例較低，特別是藥物的不良反應和患者病死率遠遠低於其餘兩者，是外國使用率較高、安全性較好的藥物，而且該葯不存在藥物蓄積作用，抗癲癇效果較好，缺點是有呼吸、血壓的抑制作用、肝腎毒性等。現咪達唑侖已成為難控制的癲癇的首選治療藥物，它的負荷劑量一般為0.1-0.2mg/kg，維持劑量為0.1-0.4mg/kg/h。
綜上所述，近年來越來越多的研究表明，對於某些患者，常規預防性使用抗癲癇葯並不能降低癲癇發生率，甚至由於藥物不良反應患者的預後更差。如果經綜合判斷患者仍需使用抗癲癇葯，靜脈製劑藥物中苯妥英鈉為較常使用的藥物，新型的注射用左乙拉西坦為較好的替代藥物。丙戊酸鈉和苯巴比妥二者預防作用無顯著性差異，但丙戊酸鈉的安全性相對更高，苯巴比妥的不良反應較多。
術後2-3d靜脈給葯後給以序貫為口服給葯，重疊時間為12-24h，常規使用的藥物有丙戊酸鈉、卡馬西平、奧卡西平等，但最新研究表明左乙拉西坦為一種有效的、安全性好的預防即刻癲癇發作的藥物，但對於後期無預防意義，故使用時間限制為1周，無癲癇發作可停葯。若患者術後出現癲癇持續狀態，指南推薦一線藥物為地西泮，其他方案為勞拉西泮、苯巴比妥，但使用苯巴比妥時需注意呼吸和心率的監測，對於難以控制的癲癇，咪達唑侖為一種安全性較高、效果較好的抗癲癇葯。若患者術後2周及以上仍有癲癇發作，可診斷為「癲癇」，依據常規癲癇治療方案，根據發作類型合理選擇用藥方案。
中華神經外科雜誌 2015年11月第31卷第11期
作者：彭文星 徐春敏 徐蓓（首都醫科大學附屬天壇醫院藥劑科）
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