高血壓患者長期應用阿司匹林應注意的問題

摘要：我國高血壓患者已高達1.6億。高血壓的嚴重後果是心腦血管血栓性事件（心絞痛、心肌梗死、腦梗死等）發生率的顯著增高。大量的證據顯示，每天100mg阿司匹林可以有效預防血栓性事件，使心肌梗死的發生率下降1/3，腦梗死發生率下降1/4，心血管死亡下降1/6，國內外指南均明確規定有適應證的高血壓患者需終身服用阿司匹林。本文就長期應用阿司匹林應注意的問題做一綜述。 Attention on the problem of long time using asipirin in patients with hypertension Ding Rongjing, Hu Dayi.Cardiology department of Dalian university zhongsan hospital, Heart center of Peiking university People』s hospital.Beijing 100044,ChinaAbstract: There are 1.6 billions patients with hypertension in our country. The worst damage of hypertension were higher incidence of cero-cardiovascular thrombolic disease( angina, myocardial infarction, stroke). Lots of evidences show that daily regiman of 100mg asipirin can efficiently prevent thrombolysis, reduced the incidence of myocardial infarction 1/3, stroke 1/4, and cardiovascular mortality 1/6. National and international guidelines all recommended that patients with hypertension and indication to asipirin should take asipirin life long. This article summarize the problem of long time using asipirin in patients with hypertension.Key words: hypertension, asipirin, problem 隨著人們生活方式、飲食習慣的改變，以及人口老齡化，高血壓已成為人類發病率最高的疾病之一。統計資料顯示，僅我國高血壓患者已高達1.6億。高血壓的嚴重後果是心腦血管血栓性事件（心絞痛、心肌梗死、腦梗死等）發生率的顯著增高，我國一組「十五」公關資料顯示，收縮壓在140-159mmHg、160-179mmHg和≥180mmHg的高血壓患者，冠心病事件發生率分別為血壓正常者的4倍、10倍和25倍，因此預防血栓性疾病是高血壓治療的重要目標之一。大量的證據顯示，每天100mg阿司匹林可以有效預防血栓性事件，使心肌梗死的發生率下降1/3，腦梗死發生率下降1/4，心血管死亡下降1/6，因此阿司匹林是高血壓患者的基本治療藥物之一。 一、高血壓患者應用阿司匹林獲益的臨床試驗證據 目前有2項1級預防研究顯示阿司匹林使高血壓人群獲益：1998年的高血壓最佳治療研究（HOT研究）觀察阿司匹林在18790例高血壓人群的療效，結果顯示對血壓控制良好（目標舒張壓小於90mmHg）的高血壓患者，阿司匹林可使心血管事件降低15%，心肌梗死發生率降低36%，同時阿司匹林未導致致命性出血或顱內出血增加，其主要副作用表現為輕度消化道出血。2005年女性健康研究共納入近4萬名美國女性醫務工作者，隨機分為阿司匹林組和對照組觀察十年，結果顯示：阿司匹林使首次腦梗死發生率降低24%，其中高血壓人群獲益更加顯著，腦梗死發生率下降達27%。 二、阿斯匹林治療的適宜人群 2006年AHA/ASA動脈粥樣硬化事件一級預防指南建議：阿司匹林應長期用於10年心血管事件風險≥6%-10%的人群，以防止首次心腦血管事件的發生（I級推薦，A級證據）。根據試驗薈萃和指南，結合心血管疾病風險評估量表，如果沒有禁忌症，下列三類高血壓患者應該考慮使用阿司匹林：1、50歲以上單純高血壓人群，血壓控制良好，無禁忌；2、50歲以下合併任一危險因素的高血壓人群，血壓控制良好，無禁忌症；3、有血栓性疾病（冠心病、腦梗死、外周動脈疾病）的高血壓患者，無禁忌症，血壓控制良好。危險因素包括：吸煙、糖尿病、高血脂、腹型肥胖、冠心病家族史等。因為阿司匹林的作用是血小板血栓素A2生成，血小板的平均壽命為10天，因此停用阿司匹林一段時間後對血小板的抑制作用就會消失，而高血壓患者預防心腦血管事件是一個終身過程，因此只要沒有禁忌症，阿司匹林應該終身服用。美國心臟協會高血壓指南推薦阿司匹林無限期(indefinite)使用；歐洲高血壓指南推薦阿司匹林終身（life long）使用。 三、長期應用阿司匹林治療應注意的問題 阿司匹林長期服用會出現各種問題，臨床醫生或者對這些副作用過分擔心，或者不了解而盲目加量，造成阿司匹林應用不足及風險增加，所以，將長期應用阿司匹林可能出現的問題綜述如下。 1、 出血風險：一般治療劑量的阿司匹林可抑制血小板聚集而延長出血時間，長期大劑量應用（5g/日），可以抑制凝血酶原形成而致出血。應用阿司匹林出血主要表現在胃腸道非致命性出血，與安慰劑相比其發生率絕對值增加0.12%/年（每900人服用1年阿司匹林出現1例消化道出血），顱內出血發生率增加的絕對值更低，僅為0.03%/年，因此迄今為止單一的試驗均未能證實小劑量阿司匹林可以導致顱內出血增加，如2萬人參加的HOT研究以及4萬人觀察10年的女性健康研究均未發現小劑量阿司匹林可以導致顱內出血增加，只有更大規模的薈萃分析可以證實其中的差別。 為了降低出血風險，高血壓患者服用阿司匹林前的血壓控制非常重要。Meade等觀察了5499例患者，阿司匹林獲益主要來自血壓控制良好者（收縮壓<145mmHg），血壓>145mmHg者獲益與風險基本抵消。HOT研究顯示阿司匹林使高血壓患者獲益，其受試者絕大部分血壓控制良好（舒張壓<90mmHg）。因此2005年阿司匹林應用中國專家共識規定高血壓患者，血壓控制穩定（<150/90mmHg）後使用阿司匹林。為了減少出血風險，高血壓患者如果合併有胃潰瘍、嚴重肝病、出血性疾病時需慎用阿司匹林，另外由於布洛芬等藥物能減弱阿司匹林的作用，盡量避免二者合用，或者在服用布洛芬前服用阿司匹林。 2、高血壓人群應用阿司匹林的合理劑量：抗栓協作組（ATC）薈萃分析證實每天100毫克（75-150mg）阿司匹林是長期使用的最佳劑量。每天低於75mg是否有效不能確定，而劑量高於325mg/天副作用增加，療效反而降低。因此目前醫學界達成一致，「小劑量「阿司匹林指每天75-325毫克，而長期使用的最佳劑量為每天75-150毫克。 3、阿司匹林服用頻率：阿司匹林的作用是通過抑制血小板環氧化酶，抑制血栓素A2的生成，這種抑制作用可以維持血小板終身（約10天左右）。人體內80%以上血小板功能受到抑制就可以發揮預防心腦血管疾病的作用。人體每天有大約1/10血小板是新生成具有功能的，因此每天一次服藥只需要把新生成的有功能的血小板抑制住，就能維持90%以上的血小板不發揮作用，因此，阿司匹林只需要一天服用一次就夠了。 4、 阿司匹林服用時間：心腦血管事件高發時段為6-12點，腸溶阿司匹林服用後需3-4小時才能達到血葯高峰，如果每天上午服用阿司匹林，則不能起到最佳的保護作用。而18-24點是人體新血小板生成的主要時間段，因此部分學者提出睡前服用阿司匹林最佳。Hermida等研究顯示對於輕度高血壓患者，睡前服用阿司匹林具有輕度降壓作用，而上午服用則無此作用，說明阿司匹林服用具有生物時效性【1，2】，其降壓機理考慮為阿司匹林是有力的抗氧化物，可減少血管產生氧化物，增加NO釋放，阻止血管緊張素II引起的血管收縮作用。考慮到阿司匹林不可逆抑制血小板環氧化酶，因此最重要的是每天堅持服用1次阿司匹林。 5、 如何選擇阿司匹林：非腸溶片（如普通阿司匹林或者泡騰片）在胃內即溶解，對胃粘膜有刺激作用，只適用於急性期首劑服用，或者作為解熱鎮痛藥物短期使用。腸溶劑型由於不在胃內酸性環境溶解，因此可以降低約60%的胃腸道副作用，是長期服用的最佳選擇。此外腸溶片的質量也很重要，質優的在胃內完全不溶解，質差的即使符合質量標準，在胃內仍然會有少量溶解（我國藥典規定在模擬胃酸環境下2小時溶出率小於10%即符合長榮標準，因此部分腸溶阿司匹林在胃內的溶解度仍然可能高達近10%，大大增加了消化道副作用），這也是臨床醫生考慮的問題。 6、停用阿司匹林問題：近來發現，長期服用阿司匹林的患者，如因某種原因（如手術、拔牙、出現出血或過敏、不遵醫囑等）突然停葯，會在短時間內誘發新的心血管事件。法國一組病例研究發現，停用阿司匹林一個月後，有4.1%的人發生了不穩定心絞痛、心肌梗死或支架血栓；停用阿司匹林到心血管事件發生時間平均為10天。另一組病例也證明，突然停用阿司匹林是患者30天內死亡的獨立危險因素。因此長期服用阿司匹林者停用阿司匹林應十分慎重。 7、 關於阿司匹林抵抗的問題：阿司匹林「抵抗」還沒有統一的定義,通常定義為規律服用有效劑量阿司匹林的情況下,患者仍然發生血栓栓塞事件或不能產生預期抑制血小板聚集的作用。不同實驗室的診斷標準不同,富血小板血漿濁度法血小板聚集測定是目前最常用的方法,通常的標準為: 015 mg/ml花生四烯酸誘導的血小板聚集≥20%; 5 μmol/L ADP誘導的血小板聚集≥70%。不同研究報道的發生率從5% ～75%不等。 多重因素影響患者對阿司匹林治療的反應,包括臨床、細胞和基因等方面。常見的臨床因素主要是患者依從性不良或醫生處方不正確,這可能是最重要的因素。此外,患者雖然服藥但並沒有吸收或與其他藥物有相互作用。例如布洛芬阻礙了阿司匹林的COX21結合部位而影響抗血小板作用。很多病理狀態會導致血小板過度激活,如急性冠狀動脈綜合征和慢性心力衰竭。高血糖通過增加氧自由基降低抗血小板療效,運動和兒茶酚胺風暴也影響血小板對阿司匹林的反應。 由於機制多樣複雜,如何處理抗血小板藥物「抵抗」並不明確。首先,應該糾正臨床因素,如患者用藥的依從性,即患者是否真正服用了有效劑量的阿司匹林;最大程度減少藥物之間的相互作用,良好控制血糖和血脂。沒有充分的證據證實增加抗血小板藥物劑量的益處,而且隨劑量增加出血併發症會明顯增加,可以考慮聯合不同機制的抗血小板藥物。需要強調的是：根據現有證據,應用阿司匹林預防動脈血栓栓塞的患者無需通過實驗室檢測有無「抵抗」來決定治療策略,而是應該根據臨床研究的證據選擇適應證。 8、 阿司匹林與ACEI聯用的療效：有研究認為，阿司匹林與ACEI聯用可以降低後者治療心力衰竭的來哦小；另有研究顯示，缺血性心臟病患者服用ACEI可減弱阿司匹林的療效【3】。ACEI具有促進前列前素及緩激肽合成的作用，抑制血管緊張素I向血管緊張素II轉化，從而達到降壓、抑制心肌重構、抗心力衰竭的目的。而阿司匹林在拮抗血小板聚集的同時，可抑制前列腺素及緩激肽合成，減弱ACEI降壓、抗心衰的作用【4】。 9、心內科醫生處方阿司匹林中出現的問題：我國楊靖等【5】分析阿司匹林在心內科門診使用情況，發現主要問題是阿司匹林使用劑量過低。分析主要原因為非心內科醫生指導錯誤；目前阿司匹林種類繁多，門診醫生沒有詳細說明服用劑量，隨訪中忽略學問使用情況；患者擔心不良反應而減量。因此應繼續加強阿司匹林在心內科的規範化應用。 10、如何預防胃腸道副作用：阿司匹林最常見的不良反應為胃腸道反應，表現為胃腸功能紊亂，出現噁心、嘔吐、腹痛等癥狀。大劑量服用可引起胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成和消化道出血，甚至危機生命。因此建議患者採用腸溶阿司匹林片劑，可明顯減少對胃腸道粘膜的刺激，經過緩釋的阿司匹林比不緩釋的阿司匹林偏激造成的胃粘膜損傷更輕。長期服用阿司匹林者，須定期複查血小板，有消化道癥狀時應及時對症治療，並密切觀察避免消化道出血。 小劑量阿司匹林是高血壓患者的基本治療藥物之一，應堅持長期服用。但在服用過程中不可避免的會出現一些與阿司匹林應用相關的臨床問題。臨床醫生應充分掌握阿司匹林應用的適應證，充分了解阿司匹林應用中可能出現的問題及處理方法。只有這樣，才能使阿司匹林合理、規範使用，充分發揮其心血管保護作用。參考文獻：[ 1 ] Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. 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