醫藥財經: 糖尿病市場霸主—諾和諾德 降糖、減肥、心血管受益，索瑪魯肽不斷提升降糖葯標準；口服索瑪魯...

降糖、減肥、心血管受益，索瑪魯肽不斷提升降糖葯標準；口服索瑪魯肽備受期待，多肽類降糖葯實現口服近在咫尺；諾和諾德如何實現在糖尿病領域的持續領先？

1. 胰島素巨頭合併，造就糖尿病市場霸主

諾和諾德的公司歷史就是一部胰島素與糖尿病治療的進化史。上世紀初，糖尿病還是一個不治之症，直到1922年加拿大科學家首次提純牛胰島素並用於糖尿病治療。同年，丹麥哥本哈根大學教授August與患有糖尿病的妻子一同旅美，得知這一突破性進展後，回國迅速創立了諾德胰島素實驗室，開始牛胰島素的提純工作。隨後一批工程師從諾德離開創立了諾和製藥實驗室，此後兩公司經歷了60多年的較量，競相推出了多種劃時代的胰島素藥物，穩坐禮來之後的糖尿病領域第二、三把交椅。1989年兩公司決定重新攜手，合併成立諾和諾德製藥，造就了糖尿病市場的霸主。此後公司相繼推出了門冬胰島素、德谷胰島素、利拉魯肽與索瑪魯肽等重磅降糖葯，不斷推動著糖尿病領域的創新與變革。

諾和諾德2017財年公司總營收1117億丹麥克朗（DKK, 約180億美元），凈利潤381億丹麥克朗，2010-2018年凈利潤CAGR約15%。公司傳統優勢品種二、三代胰島素銷售增速趨緩，銷售增長主要由利拉魯肽與新一代德谷胰島素支撐。目前研發費用佔總營收比例為12.5%，研發戰略專註於以糖尿病、肥胖症為主的慢性病領域，擁有極高的研發效率。近年來，憑藉穩定的業績增長以及研發管線較高的估值溢價，股票（NYSE:NVO）表現強勁。

諾和諾德2017年底佔據糖尿病市場約27%的份額，繼續領跑。其他三大巨頭中，禮來憑藉長效GLP-1度拉糖肽的拉動（2017年銷售額20.3億美元，同比增長119%），市佔率已經超越賽諾菲，追趕勢頭強勁。諾和諾德寄以厚望的長效GLP-1索瑪魯肽已經率先在美國銷售，evaluatepharma預計2018年銷售額3.8億美元，2022年銷售額可達27億美元，將接棒利拉魯肽，成為公司穩固市場霸主地位的一把利刃。

2. 利拉魯肽推動肥胖症擴容，GLP-1穩固糖尿病根基

公司近十年營收CAGR高達10.3%，擴容動力主要來自糖尿病業務與新興的肥胖症業務。2017年糖尿病業務占公司總營收81%，十年CAGR約11%，是公司營收的絕對支柱。在糖尿病市場競爭愈發激烈的情況下，諾和諾德也在積極尋求轉型，將其生物製品的研發、生產優勢推廣至更多慢性病領域。最成功的案例就是2015年利拉魯肽 (Saxenda)肥胖適應症的獲批。Saxenda上市以來銷售一路高歌猛進，2017年銷售額達到25.62億丹麥克朗（約4.23億美元），兩年CAGR達136%。隨著全球肥胖人口快速增多，公司持續增加對這一適應症的研發投入，2017年已佔總投入約1/3。此外，公司也逐步展開了對心血管病、脂肪肝等重大慢性疾病的研發布局，意欲打造出一艘慢性病製藥航母。

2.1 胰島素與GLP-1是糖尿病業務兩大支柱

胰島素目前仍然是糖尿病患者控制血糖最直接有效的藥物，2016年牢牢佔據了全球糖尿病藥物市場的半壁江山，也貢獻了公司2017財年糖尿病業務收入的70%。腸促胰島素GLP-1降糖效果優異同時兼具減肥，心血管獲益的作用，是公司的重點研發方向。目前僅利拉魯肽一種GLP-1就貢獻了糖尿病收入的26%，是當下諾和諾德最暢銷的單品藥物。

2.2 胰島素創新遇阻，銷售增長不及預期

自諾和諾德創始以來，對胰島素的改良與創新一直是公司研發戰略的重中之重。公司作為世界上唯一能夠供應全品類胰島素的葯企，二、三代胰島素產品根基深厚，新一代德谷胰島素由於降糖效果更平緩持久，低血糖風險更低，預計將在未來逐步取代長效地特胰島素的地位。從胰島素部門整體來看，近年來受仿製葯及新型降糖葯的共同衝擊，銷售增長趨緩，僅有2015年上市的德谷胰島素銷量保持高增長。在經歷了近一個世紀對胰島素的不斷改進之後，胰島素產品自身創新已經愈發困難，公司長期投入的口服胰島素項目也由於進展不及預期，於2016年被暫停。

2.3 利拉魯肽開創歷史，索瑪魯肽正式接棒

諾和諾德近百年來專註於胰島素等多肽生物製品的研發，胰島素部門的瓶頸促使公司尋求新的業績增長點。憑藉在多肽藥物領域無出其右的研發積澱，公司再次展示了傲人的研發效率，在2010年推出了新型多肽降糖葯：利拉魯肽。它與人體內源GLP-1多肽有97%同源性，大大降低了動物源GLP-1的免疫原性，並且降糖、減肥效果顯著，正式開啟了GLP-1市場的新篇章。此後，全球GLP-1藥物市場保持高速增長，近五年CAGR約33%，占糖尿病市場份額已達12%以上。然而，近年來GLP-1增量市場主要被禮來的長效度拉糖肽(dulaglutide，每周一次)霸佔，每日注射的利拉魯肽在北美商業醫保談判受阻，銷售增長持續放緩。2017年利拉魯肽銷量約38億美元，預計將於今年迎來銷量拐點。

不過，諾和諾德在2017年底也迎來了每周注射一次的「強化版利拉魯肽」：索瑪魯肽上市。自去年底被FDA批准上市以來，索瑪魯肽已經迅速獲得了加拿大，歐盟等監管機構的批准。今年2月開始，索瑪魯肽(Ozempic)正式在美國各渠道開始銷售，按諾和諾德對未來幾年的GLP-1處方量預測，索瑪魯肽將逐漸取代利拉魯肽，成為驅動公司業績增長的最大動力。

諾和諾德之所以對這款藥物信心滿滿，是基於其一系列驚艷的三期臨床結果。在SUSTAIN1-6實驗中，索瑪魯肽降糖效果相繼擊敗了包括甘精胰島素在內的等多種主流降糖葯，並顯示了心血管疾病風險降低的效果。在最近公布的SUSTAIN7試驗中，索瑪魯肽又以更低劑量取得了顯著優於度拉糖肽的降糖、減重效果，奠定了其當今最佳GLP-1的地位。

3. 優勢品種護城河深厚，持續創新推動業績增長

公司的多數重磅品化合物專利目前到期，得益於公司生物葯的仿製門檻較高，專利組合保護完善，並未出現典型的化學藥專利懸崖。比如，重組人生長激素Norditropin，因為其核心專利之一的注射器專利仍然有效，近年來銷售額持續增長。此外，德谷胰島素，索瑪魯肽等新品種在最大市場北美均有十年以上的化合物專利保護期，預計將合力推動公司未來的業績增長。

諾和諾德的研發管線集中於糖尿病、血友病、肥胖症等慢性病的生物葯。生物製藥的研發周期長、投入高，但一旦獲批上市，藥物的生命周期也明顯長於化學葯，可以為公司提供持久的業績支撐。

為了提升GLP-1注射劑的患者依從性，增加其在早期糖尿病患者中的滲透率，公司與口服給葯系統廠商Emisphere Technologies合作，著力推進索瑪魯肽的口服製劑開發。口服索瑪魯肽使用特殊微球製劑給葯，在二期臨床中降糖、減肥效果優異，但是需要服用更高的劑量才可以達到與注射劑相當的效果，其安全性、有效性有待更大規模的臨床證明，我們預計年內將有PIONEER1-10一系列三期臨床試驗揭盲。公司預測如果三期臨床進展順利，口服索瑪魯肽將於2019年獲批治療II型糖尿病，預計將成為糖尿病領域裡程碑式的產品。

4. 中國市場競爭激烈，仿製葯企虎視眈眈

在全球市場中北美地區毫無疑問是諾和諾德最重要的市場。公司2016年將組織架構調整為北美運營部和國際運營部，中國市場隸屬於國際部。國內市場優勢在於患者基數大，1.1億糖尿病患者及1.5億糖尿病前期患者中，有龐大的人群尚未得到良好的血糖控制，因此中國糖尿病市場是國內外眾多藥廠競相廝殺的重點領域。諾和諾德中國區今年貢獻了公司全球10%的營收份額，同比增速2.3%，增長乏力，增量產品表現不出色，全球銷售額約38億美元的利拉魯肽在中國僅貢獻了約3.3億元人民幣。這種情況主要與國內的支付環境有關，長期用藥的糖尿病患者對價格更為敏感，國內降糖葯銷售狀況明顯與醫保掛鉤，已經進入醫保的胰島素與口服降糖葯瑞格列奈等佔據了95%的銷售額。但是隨著2017年下半年利拉魯肽進入醫保乙類目錄，有望於今年放量。

另外，諾和諾德在國內的主力產品二、三代胰島素也面臨著通化東寶、甘李葯業等國內廠商的有力衝擊，胰島素產品國產替代外資是大勢所趨。此外，2017年中國專利到期的利拉魯肽，也將面臨仿製葯與度拉糖肽的雙重競爭。目前，華東醫藥、翰宇、通化東寶的利拉魯肽仿製葯已經申報臨床，其中華東進度最快，已經處於I期臨床階段。而翰宇的利拉魯肽使用獨特的化學全合成技術，按6類化學仿製葯申報臨床獲批，理論上僅需進行BE試驗，可大大減少臨床試驗時間，有望在2019年率先上市。

5. 總結與展望

諾和諾德近百年來專註於對胰島素藥物的創新，以此領跑全球糖尿病市場。公司在更長效的胰島素研發、口服胰島素項目遭遇瓶頸的情況下，又憑藉在多肽藥物領域的深厚積澱相繼推出了革命性的利拉魯肽與索瑪魯肽。放眼未來，我們認為公司的兩大看點在於：1. 2018年口服索瑪魯肽能否進一步推動糖尿病治療的變革；2. 拓展研發管線和併購能否幫助公司打開更廣闊的慢性病市場，讓我們拭目以待。

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