丁勝等人在Nature發文，揭示T細胞類型轉化的代謝機制 | 前沿

?8月2日，Nature雜誌在線發表一項由丁勝領導的研究團隊完成的重要成果，圖片截自nature.com

撰文 | 胡埃迪、李步雲

責編 | 葉水送

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過度激活或抑制免疫細胞，會引起免疫系統失衡，從而會導致諸如牛皮癬或癌症等疾病。通過調節控制某一類免疫細胞，可幫助免疫系統恢復平衡，並進一步開發出新的治療方法，用來治療自身免疫性疾病和癌症。

最近，由美國格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）丁勝研究員等人，協同清華大學藥學院、醫學院和Agios 製藥研究團隊，首次揭示了一種針對特定的T細胞重編程（reprogram）的方法和機制。這裡所謂的重編程，是指在不改變細胞的基因的情況，通過表觀修飾，即可使細胞從一種狀態轉化成另一種狀態。在該研究中，丁勝帶領的研究團隊發現了如何將激發免疫系統的促炎細胞（Th17細胞）轉化為抑制免疫系統的抗炎細胞（Treg細胞）。相關文章於8月2日在國際頂尖學術期刊《自然》雜誌上線。

研究人員重點研究了兩類細胞：一種被稱作效應T細胞（effector T cells），其主要作用是激活免疫系統保護我們的身體、對抗不同病原體的侵害；另一種被稱為調節性T細胞（regulatory T cells），其主要作用是幫助調控免疫系統、防止它攻擊人體內的健康細胞和器官。

Th17細胞在免疫系統中主要起防禦性作用，與自身免疫疾病有關，如果能抑制這類細胞，對治療自身免疫疾病來說很有幫助。

「早在2010年，我們就已立項，大概做了6年。 」丁勝向《知識分子》表示，「當時我們發現了一種小分子天然產物（熊果酸）能抑制T前體細胞向成熟的Th17細胞分化，但是它對成熟的Th17不起作用，於是我們想能否找到一種小分子藥物，（簡單地講）能作用於成熟的Th17細胞，將它轉化為功能相反的Treg細胞。通過篩查，我們發現了一種名為（氨基氧基）乙酸的小分子（AOA）能夠發揮這種作用。」

AOA分子可將促炎的效應T細胞重編程為抗炎的調節性T細胞，在這項研究中，研究者還詳細地闡述了這種細胞類型轉化的代謝機制。丁勝表示：「AOA是第一個被發現可以實現這種改變T細胞命運（重編程）的分子。」

這種對T細胞重編程的新方法具有很好的應用潛力。例如，在自身免疫性疾病中，被過度激發的效應T細胞會對機體造成損害，將這些細胞轉化為調節性T細胞有助於減少免疫系統的過度活躍，使其恢復平衡，從而根本上治療疾病。

此外，該研究還可以用於改進幹細胞療法。至少從理論上說，調節性T細胞的產生可以促進免疫耐受性並防止機體排斥新移植的細胞。

該方法對癌症的治療也會帶來啟示。如癌症組織可誘導Treg細胞的形成，從而抑制免疫系統對腫瘤細胞的殺傷。至於為什麼腫瘤細胞會誘導Treg細胞的形成？這是因為「腫瘤細胞長得很快，它們能夠競爭消耗掉谷氨酸鹽，或者使其濃度很低。由於谷氨酸鹽濃度很低，導致免疫細胞會變成Treg細胞，而Treg細胞會抑制免疫系統對抗腫瘤細胞。我們這篇文章，從一個方面很好地解釋了在腫瘤微環境中，為什麼會有更多的Treg細胞，幫助腫瘤生長」，丁勝進一步解釋到，「這個機制的反方向是，如果我們給細胞提供下游的代謝產物，抑制Treg細胞，促進效應T細胞的形成，從而讓免疫系統識別和殺傷腫瘤細胞。這是我們接下來要做的工作。」

?丁勝教授（右）和文章第一作者Tao Xu博士（左），圖片來源是：Gladstone Institutes

除擔任格拉斯通研究所高級研究員外，丁勝還同時擔任清華大學藥學院院長，以及由蓋茨基金會、清華大學和北京市政府共同創辦的全球健康藥物研發中心（Global Health Drug Discovery Institute, GHDDI）的中心主任。他表示，「這項發現將對自身免疫性疾病的治療以及幹細胞和腫瘤免疫治療產生重大的影響」。

論文的第一作者、丁勝博士實驗室博士後Tao Xu則進一步解釋到，「這項研究工作有助於進一步發展腫瘤免疫學以及癌症治療。雖然這類治療方法並不直接針對癌症，但是其可通過激活免疫系統，識別癌細胞，並對其進行攻擊。」

很多類型的癌症，可通過調節性T細胞來抑制免疫系統功能，從而使腫瘤細胞逃避免疫系統的殺傷，因此將調節性T細胞轉化為效應T細胞，可加強免疫系統功能，使其更好地識別並對癌細胞進行殺傷。

同行評點

李斌 /上海市免疫學研究所余?學者、科研副所長、資深研究員加州大學舊金山分校及清華大學丁勝課題組與波士頓Agios公司Edward Driggers課題組及清華大學免疫所董晨課題組緊密合作，通過T細胞體外分化的小分子高通量篩選及功能研究發現，谷氨醯胺/谷氨酸代謝下游通路關鍵代謝酶類GOT1抑製劑AOA ，可以促進Th17/iTreg細胞分化過程中T細胞命運由促炎性Th17向抑炎性Treg細胞方向轉變，可以在體內阻止自身免疫性疾病的發生髮展。其機制涉及到GOT1抑製劑AOA處理導致細胞內谷氨酸下游代謝底物2-HG（2-羥基戊二酸）含量的下調。2-HG作為去甲基化酶Tet1/Tet3的拮抗劑，可以促進Foxp3基因位點的甲基化水平。2-HG水平下調可以促進Foxp3基因位點去甲基化及其誘導表達。

該發現啟示了靶向細胞內關鍵代謝酶類及其產物，可以通過代謝重編程來調控細胞內表觀遺傳學的重編程從而決定免疫細胞命運。另外AOA-GOT1-2-HG 代謝環路除了通過表觀遺傳學的DNA去甲基化調控Foxp3基因轉錄外，是否還通過調節炎症性疾病組織微環境下Treg細胞中FOXP3蛋白穩定性及活性，也是一個十分有趣的研究方向，值得進一步深入研究。

註：這項研究得到了格拉斯通研究所及清華大學的支持，論文的其他作者包括來自格拉斯通研究所的Katerina Akassoglou，Kai Liu，Min Xie，Jae Kyu Ryu，Ke Li，Tianhua Ma，Haixia Wang，Saiyong Zhu，Nan Cao和Yu Zhang；以及來自Agios Pharmaceuticals的Edward M.Driggers, Kelly M. Stewart和Dongwei Zhu；還有來自中國清華大學醫學院的Chen Dong, Xiaohu Wang和Lu Ni。

參考文章

Xu Tet al. Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism. 2017. Nature. doi:10.1038/nature23475.