糖尿病多發性神經病的一種疼痛易化機制

糖尿病多發性神經病的一種疼痛易化機制

來自牛津大學的AndrewR.Segerdahl等人在Brain雜誌上發文。該研究結合BOLD和ASL成像來探究疼痛的糖尿病性多神經病變的感覺表型是否與腹側中腦導水管周圍灰質（下行疼痛調節系統的關鍵節點）的功能改變有關。研究者發現：在患有糖尿病性神經病變的病人中，腹側導水管周圍灰質（vlPAG）的功能連接發生了改變。

關鍵詞：神經疼痛；腦幹；功能連接；糖尿病性神經病；ASL

慢性疼痛是發達國家最大和花銷最多的醫療衛生問題之一，而且情況還可能繼續惡化。糖尿病多發性神經病是導致情況惡化的一個主要因素：糖尿病的全球發病率正在無情地上升，30%-50%的這類患者會發展為糖尿病多發性神經病，其中多達50%的患者會產生神經病理性疼痛，而這種疼痛目前還不能得到充分的治療。因此，我們需要清楚地了解哪些神經生理機制導致了和持續了這種疼痛。下行疼痛調節系統（descending pain modulatory system，DPMS ）可以通過放大或減弱脊髓背角的傳入的疼痛信號來調節對大腦的疼痛感知。

研究者假設糖尿病性多神經病變的感覺表型可能與腹側中腦導水管周圍灰質（下行疼痛調節系統的關鍵節點）的功能改變有關。

為此，研究者共招募了30名來自神經疼痛研究中心的被試，研究人員對參與者進行了一系列的臨床、神經影像學（BOLDand ASL）和行為測試（quantitative sensorytesting ，QST）。研究者使用IASP/NeuPSIG評分系統對被試的神經疼痛進行分級，被試分為NP+(糖尿病痛性神經病變)和非-NP(無痛性糖尿病神經病變)兩組。但由於4名被試數據被剔除，最後對剩下的26名被試數據進行了分析研究。

數據分析內容主要包括：（1）功能數據分析。所有功能數據均使用FSL FEAT工具進行預處理，並使用vlPAG作為種子點計算voxel-wise的功能連接（Functional Connectivity）。作者特別關注了rACC與vlPAG間的連接，因為該腦區與vlPAG功能連接最強，並且rACC-vlPAG通路的異化曾在嚙齒類動物實驗中觀察到。（2）ASL數據分析。對每個被試的靜息和熱刺激下的絕對CBF時間序列，使用混合效應模型進行平均，得到各被試兩種條件下的單張腦血流圖像，這些腦血流圖像被用來進行組間比較。（3）相關分析。此外，作者還對vlPAG的功能連接和熱刺激疼痛打分進行了線性相關分析。

結果

（1）在年齡、糖尿病控制(HbA1c)、性別、種族、體重指數和腰圍方面，各組間無顯著差異。NP+和非NP兩組QST無顯著性差異。NP+在神經病理測試和心理篩查工具(Mann-WhitneyU-test，P<0.05)上得分均顯著高於對照組。休息時(掃描2)和施加熱刺激(掃描3)時的平均疼痛強度等級如圖2B所示。NP+參與者在兩種情況下都顯示了更大的疼痛程度(Mann-WhitneyU-test；rest：P=0.001；heat：P=0.025)。

圖1.神經病理性疼痛程度。圖A：總結了從每位參與者的7天疼痛日記中得出的平均疼痛強度和疼痛在身體上的位置。兩組患者糖尿病相關神經性疼痛均為紅色，非神經性疼痛均為灰色.。圖B：散點圖和每組QST參數的平均±95%CI的z分數。z分數表示參與者的數據與控制人群的平均值(即規範性數據)的標準偏差的數量。A介於-2和+2之間的z值被認為在正常參考範圍內。正的z分數表示功能的增益，負的z-分數表示功能的損失.

CDT=cold detection threshold; CPT = cold pain threshold; HPT =heat pain

threshold; MDT = mechanical detection threshold; MPS = mechanicalpain

sensitivity; MPT = mechanical pain threshold; PPT = pressure painthreshold; TSL

= thermal sensory limen; VDT = vibration detection threshold;WDT = warm

detection threshold; WUR =wind-up ratio.

圖2.疼痛實驗。圖A：該項研究的實驗設計的示意圖。患者的感覺表型檢測是在fMRI掃描的前一天。功能性磁共振成像由三種不同的掃描組成：掃描1=高解析度結構和校準掃描；掃描2=靜息態功能像數據；掃描3=ASL功能像數據。每一次掃描都用不同的顏色直觀地表示。在每次掃描前和掃描後立即用11點數字評分表(0=無疼痛；10=可想像的最嚴重疼痛)獲得疼痛強度評分。圖B：NP+和非NP參與者在休息(即掃描2)和施加熱刺激(即掃描3)時收集的組平均疼痛強度評分的比較(Mann-WhitneyU-test，REST：*P=0.001；heat：**P=0.025)。誤差條表示平均值的標準差。

（2）靜息時疼痛強度等級與vlPAG與全腦的功能連接之間存在顯著的交互作用(如圖3所示)。與種子點連接增強和與自發疼痛強度相關的區域包括：雙側丘腦和小腦；右側下丘腦和初級軀體感覺皮層(SI)；左側杏仁核、伏隔核(NAc)、尾狀核和右側前扣帶回。

圖3.在NP+中增強的vlPAG功能連接性。圖A：以vlPAG為種子點做全腦功能連接強度的組間比較(NP+>非NP) (n = 26; mixedeffects: z >3.1, P < 0.05 cluster corrected)。圖B：為清晰起見，展示了NP+組被試報告的vlPAG功能連接程度與休息時疼痛強度之間的相關關係圖。

（3）Np+組的vlpag-rACC功能連接強度大於非Np組（見圖4）。

圖4.vlPAG功能連接預測熱痛覺過敏。

(圖A)用於測試vlPAG-rACC的功能連接性強度(掃描2)與患者行為(圖B)和大腦(圖C)對施加在腳上的熱痛刺激而誘發的反應(掃描3)之間的關係的分析工作流程示意圖。圖B：靜息態vlPAG-rACC的功能連接強度(掃描2)與施加強熱刺激作用於被試的腳時報告的疼痛強度(來自掃描3；NP+：藍色；非NP：灰色)之間的線性相關。(C)與非NP組相比，NP+組施加熱痛刺激時引起的腦血流量變化與vlPAG-rACC連接強度的相關性更大的區域為紅色：：雙側次級軀體感覺皮層(Sii)、後島葉和小腦；左後島背側(Dpins)；以及右側海馬、島葉中部和杏仁核(n= 26, mixedeffects, z >3.1, P <0.05 cluster corrected)。

討論：

（1）該研究提供了關於疼痛性DPN患者的DPMS參與疼痛調節的多種方式的新見解。

（2）雖然vlPAG連接強度和患者疼痛行為之間的聯繫支持了NP+組被試疼痛存在PAG中介的放大這一觀點，但基於大腦的易化機制的另一條重要證據來自於兩組之間施加熱刺激（tonicheatevoked）誘發腦血流量反應的差異。這些數據表明，在NP+>非NP患者中，vlPAG-rACC連接強度也與熱應激性CBF(Absolute cerebral blood flow)反應的大小呈正相關。因此，只有在NP+患者組，vlPAG功能的改變與熱痛覺過敏的行為和大腦反應有關。

（3）未來研究需要應用脊髓腦功能磁共振成像技術，這將使我們有可能研究DPN患者腦內疼痛加工的平行過程是如何聯繫起來的，這個系統的可變性在多大程度上可能是不同類型慢性疼痛發展的有效預測因子，以及這種基於大腦的易化機制在多大程度上可以隨著治療的進行而逆轉。

參考文獻：SegerdahlA R, Themistocleous A C, Fido D,et al. A brain-based pain facilitation mechanism contributes to painfuldiabetic polyneuropathy[J]. Brain, 2018.

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