【專家論壇】新生兒貧血及輸血
08-04
作者：庄靜文 劉思征 馬廉通信作者：馬廉， Email：malian8965@sina.com作者單位： 515000 汕頭大學醫學院第二附屬醫院兒科(庄靜文、劉思征）；518118深圳大學婦幼保健院/深圳市坪山區婦幼保健院兒科(馬廉）本文刊發於 中華實用兒科臨床雜誌，2018，33(3):176-180.
摘要和關鍵詞
摘要新生兒貧血尤其早產兒貧血是新生兒期常見現象，且日益引發醫學界關注。其貧血原因多種多樣，除常見的缺鐵、促紅細胞生成素不足等病理生理基礎外，血型不合溶血、醫源性失血等也是引起新生兒貧血的重要因素。新生兒貧血預防措施包括延遲結紮臍帶、促紅細胞生成素的應用及有效減少醫源性失血等。目前輸血治療仍是新生兒貧血的主要治療方法之一，但對於新生兒貧血的輸血指征、輸血近遠期不良反應等問題尚存在爭議。
關鍵詞嬰兒，新生；貧血；輸血
貧血是新生兒期常見的疾病之一，主要表現為皮膚黏膜蒼白，常伴反應低下、呼吸暫停、餵養困難等，嚴重時可造成繼發感染甚至休剋死亡。自19世紀50年代開始，新生兒貧血逐漸引起醫學界的普遍關注，各相關科研單位對其病因、預防及治療開展深入研究並取得一定成效。現通過總結國內外新生兒貧血及輸血的診療規範及研究進展，以期對臨床實踐工作起到一定指導作用。1新生兒紅細胞的特點新生兒紅細胞有以下幾個特點：(1）足月新生兒紅細胞壽命僅為60~70 d，早產兒35~50 d，均較成人(90~120 d）短。(2）早期新生兒平均紅細胞體積(MCV）較大，紅細胞平均血紅蛋白(MCHC）低，並且由於磷酸果糖激酶相對缺乏，對氧自由基誘導損傷更為敏感。(3）紅細胞膜變形能力差，外周血塗片更易分析變形紅細胞。(4）出生第1周血紅蛋白(Hb）由HbF向HbA轉變。出生後最初幾天隨著血中促紅細胞生成素(EPO）水平下降，Hb合成及紅細胞形成的速度銳減。(5）鐵的體內平衡狀態發生改變［1-2］。2新生兒貧血的原因2.1 足月兒貧血 足月新生兒貧血的主要原因可分為失血、溶血及紅細胞生成障礙3個方面。(1）失血性貧血：失血性貧血又分產前、產時及產後失血。產前失血多見於胎母輸血或胎胎輸血；產時失血主要由於產傷致新生兒顱內出血或母體出血；產後失血包括新生兒自然出血症、彌散性血管內凝血(DIC）、各種原因的血小板減少及醫源性失血。(2）溶血性貧血：自身免疫性溶血多見，另外紅細胞膜，Hb及紅細胞酶的異常［遺傳性球形紅細胞增多症，珠蛋白生成障礙性貧血，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD）缺陷等］及感染均可造成紅細胞破壞增加。(3）紅細胞生成障礙：紅細胞生成障礙臨床較為少見，包括先天性染色體或基因異常，如難治性鐵幼粒細胞貧血綜合征，純紅細胞再生障礙性貧血等［3］。國內有學者研究發現貧血新生兒中由失血因素引起者>50%，原因包括胎-母輸血、雙胎輸血、顱內出血、新生兒出血症等；而晚期新生兒貧血則多繼發於感染。此外，新生兒窒息、臍帶胎盤異常、母嬰血型不合及醫源性失血亦是新生兒期貧血高危誘發因素［4-6］。2.2 早產兒貧血 除新生兒貧血常見原因外，早產兒貧血尚存在自身生理特點及醫源性因素：(1）足月兒出生後EPO產生部位逐漸由肝臟轉移至腎臟，後者對組織缺氧反應敏感；早產兒EPO仍由肝臟產生，致血漿EPO水平相對低下。(2）紅細胞HbF水平高，2,3-二磷酸甘油酯水平低，導致Hb與氧結合後不易分離，繼發組織缺氧，造血功能下降。(3）由於血中EPO水平低，骨髓紅系造血幹細胞較足月兒下降20%。(4）早產兒追加生長速度相對較快及不適當的營養管理致鐵缺乏。(5）紅細胞壽命短，實驗室採集血標本量相對較多，或合併感染等因素影響早產兒貧血的發生及發展［1,7-9］。2.3 醫源性貧血 國內外學者對新生兒貧血原因進行分析研究，發現醫源性失血占重要地位。Widness［10］研究發現，新生兒重症監護病房(NICU）的極低出生體質量兒(VLBW），出生之後前6周實驗室檢查失血量每周為11~22 mL/kg，相當於有效循環血容量的15%~30%。並且認為出生體質量1 000 g的早產兒，每抽取6~7 mL血液，相當於成人失血450 mL。該作者同時發現，所有需要接受紅細胞輸注的VLBW新生兒中，約70%輸血發生於出生第1周，表明輸血與實驗室取樣檢查頻率之間可能存在關聯。Ringer等［11］對比了分別在2所醫院NICU接受治療的2組體質量<1 500="" g的早產兒出生前2周實驗室采血量，發現其中一組nicu患兒的采血量平均為17.5="" ml/kg，另一組患兒采血量為="" 34.1="" ml/kg，2組之間數值相差近2倍。經校正孕周、出生體質量、疾病嚴重程度等影響因素後再次統計學分析，發現2組患兒之間實驗室采血量個體差異為10.7="">［12］。因此，醫務人員要嚴謹評估患兒實驗室檢查項目的必要性，盡量應用微量標本檢測法進行分析，對於減少醫源性失血具有重要意義。3新生兒貧血的診斷3.1 診斷程序 新生兒貧血的診斷程序需包括以下幾個方面。(1）家族史及母親病史：家族史對於判斷先天遺傳性疾病，如G-6-PD缺乏症、球形紅細胞增多症等具有重要意義。母親病史則包括孕前是否患自身免疫性疾病及孕期營養狀況等。(2）產科病史：包括孕期產檢情況、分娩方式、窒息史、臍帶及胎盤有否異常。(3） 詳細的體格檢查:是否存在急慢性貧血的表現，如皮膚黏膜蒼白、心率增快、呼吸急促，或溶血表現，如黃疸、全身水腫、肝脾大、頭顱血腫等。(4)實驗室檢查:包括血常規、網織紅細胞計數、外周血塗片、溶血指標如總膽紅素與未結合膽紅素值，乳酸脫氫酶、直接與間接抗人球蛋白試驗等循序進行檢查。3.2 診斷標準 新生兒貧血的診斷目前國際上尚缺乏統一標準 。國外一般以出生後Hb水平或血細胞比容(Hct）低於正常同齡對照組2個標準差來判斷貧血的輕重［2］。國內則以出生2周內靜脈血Hb≤130 g/L，毛細血管Hb≤145 g/L，紅細胞數＜4.6×109/L，Hct＜0.43 作為貧血的診斷標準。7 d內出現的貧血為早期貧血，7 d 後出現的貧血為晚期貧血［3］。早產兒因其鐵儲備少，紅細胞壽命短(60~80 d），EPO合成不足等因素造成其貧血發生較足月兒更早且更為明顯。出生體質量1 200~2 500 g的早產兒臍血平均Hb水平 164 g/L(135~190 g/L),<1 200="" g者為160="" g/l(130~180="" g/l)。國內目前多以出生2周內末梢血="" hb≤145="" g/l，2周~1個月末梢血hb≤110="">［13］。其貧血程度與出生胎齡及體質量、在院接受治療時間成反比，而與醫源性失血等因素呈正相關［14］。4輸血治療輸血是新生兒貧血的有效治療方法之一。目前國際上尚無單一確定的臨床或實驗室指標作為輸血指引。除失血性休克為明確輸血指征，各醫療單位新生兒(包括足月及早產）輸血一般首先考慮專家意見，再結合臨床及實驗室檢查等多因素進行綜合判斷。巴西一項針對16所大學附屬醫院NICU共納入4 283例早產兒的多中心調研顯示， 2 208例早產兒住院期間曾接受輸血治療，佔51.6%。其輸血指征依次受胎齡、危重評分、呼吸暫停、肺出血、支氣管肺發育不良(BPD）、感染、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC）、Ⅲ/Ⅳ 級腦室內出血、機械通氣、臍靜脈插管、周圍靜脈營養、住院時間>60 d及所在醫療機構等因素影響；結論是各醫療中心新生兒接受輸血頻次相異，即便已校正疾病嚴重程度及干預措施，各醫療中心自主決策仍是影響輸血的主要因素［15］。4.1 紅細胞 新生兒輸注紅細胞之前需對比相同胎齡或出生體質量、相同日齡Hb正常值。國內較為公認的紅細胞輸注指征為：(1）嚴重心肺疾病，Hb＜130 g/L(Hct＜0.40）；(2）中度心肺疾病，Hb＜130 g/L(Hct＜0.30）；(3）大手術，Hb＜100 g/L (Hct＜0.30）；(4）急性失血，失血量＞血容量10%［16-17］。早產兒的同種異體紅細胞輸注主要以Hct作為干預目標值［18］：(1）合併嚴重心肺疾病者需維持Hct 0.35~0.45；(2）心肺功能中度異常或需進行外科手術者Hct>0.30；(3）有癥狀性貧血者需維持Hct 0.20~0.25；(4）無癥狀性貧血者Hct 0.20~0.25。對於合併呼吸系統疾病的早產兒，也有學者推薦以下指南：(1）需呼吸支持的早產兒，出生第1周輸血指征為Hb 115 g/L，Hct 0.35；第2周為Hb 110 g/L，Hct 0.30；第3周及以上為Hb 85 g/L，Hct 0.25。(2）不需要呼吸支持的早產兒，出生第1周輸血指征為Hb 100 g/L，Hct 0.30；第2周為Hb 85 g/L，Hct 0.25；第3周及以上為Hb 75 g/L，Hct 0.23［19］。目前國際上對於紅細胞最佳輸注劑量尚未達成共識，各醫療中心紅細胞應用劑量範圍波動於每次5~20 mL/kg。有學者對比了2組分別接受不同劑量紅細胞輸注的早產兒共312例，發現20 mL/kg組的早產兒輸血後有效循環血量較10 mL/kg組提升近50%，同時延長了下次輸血的時間間隔，降低了輸血感染的風險［19-20］。國內推薦的單次紅細胞輸注劑量為10~20 mL/kg，早產兒，尤其VLBW為5~15 mL/kg［21］。4.2 血小板 新生兒止血過程是各種促凝血與抗凝血因素之間精細平衡的結果。血小板主要在止血過程早期起作用。血小板減少症(PLT<>9/L）是新生兒尤其NICU中的常見現象，臨床上一般依據PLT將血小板減少症分為輕［PLT (100~149）×109/L］、中［PLT(50~99)×109/L］、重(PLT<50>9/L）3度。Wiedmeier 等［22］學者檢測了47 000例出生胎齡在 23~42周的新生兒出生前3 d的血標本，發現血小板低限低於既往文獻報道結果，出生胎齡≤32周的早產兒第5百分位數PLT為104×109/L，足月及晚期早產兒這一數值為123×109/L。18%~35%的住院新生兒出生28 d內曾出現血小板減少，超低出生體質量兒這一比例達73%，其中近半PLT＜50×109/L。 出生 72 h 內PLT＜50×109/L的新生兒血小板減少主要原因是病毒［巨細胞病毒(CMV)、人類免疫缺陷病毒(HIV）、單純皰疹病毒(HSV)］感染與自身免疫反應。出生72 h後主要原因則包括細菌、真菌感染、NEC等，血小板因消耗增多而迅速下降且易繼發出血是這一時期的特點。因此，出生 72 h 後輸注血小板概率更高。據調查5%~9%入住NICU的新生兒曾輸注血小板，其中近半數至少應用2次。傳統意義上的血小板輸注其目的主要是防止出血尤其是早產兒顱內出血。但國外有學者研究發現，新生兒顱內出血的風險與血小板減少的嚴重程度之間並無確切關聯［23］。因此，除了大量急性出血外，對於無明顯感染及出血傾向的新生兒，PLT＞50×109/L者不推薦輸注血小板；建議預防性應用血小板指征為PLT＜20×109/L；超低出生體質量或已有早期顱內出血者輸注指征為PLT＜30×109/L［24］。4.3 血漿 新鮮冷凍血漿(FFP)含各種凝血物質及接近正常水平的血漿蛋白，包括清蛋白及免疫蛋白。臨床上主要應用於各種凝血功能異常，如先天性凝血因子缺乏症、維生素K依賴因子缺乏、嚴重感染引發DIC及腦室內出血的預防等。每輸注FFP 10 mL/kg可提高凝血因子15%～20%。對於 FFP輸注,應以堅持補充凝血因子為主要目的，至少應有凝血酶原時間(PT）、凝血酶時間(TT）和活化部分凝血活酶時間(APTT）的檢測作為 FFP輸注的參考值,根據需要進行輸注。國內目前推薦劑量為10~15 mL/kg［25］。4.4 靜脈用丙種球蛋白(IVIG） 新生兒由於免疫功能不健全，感染風險極高。母體由孕32周開始向胎兒輸送免疫球蛋白，而內源性合成球蛋白需到出生後數月才開始， IVIG可為新生兒提供IgG，從而增強細胞免疫功能。目前IVIG應用範圍較廣，臨床上除用於感染性疾病的輔助治療，也應用於新生兒溶血病、新生兒特發性血小板減少症等。但近期有研究發現IVIG在感染性疾病的應用缺乏循證醫學證據［26］。加拿大學者Ohlsson和Lacy［27］通過對3 973例新生兒應用IVIG後感染髮病率及病死率等數據進行薈萃分析，發現預防性應用IVIG既不能降低在院新生兒病死率，亦不能降低其感染髮病率。因此，其結論是並不推薦IVIG應用於新生兒感染性疾病的預防。對此研究結果國內學者則持不同觀點。王有峰等［28］對比了72例新生兒應用不同劑量IVIG前後血清抗體水平變化及併發症發生情況，認為不同劑量的IVIG對新生兒進行預防性應用，可明顯提高血清IgG水平，較高劑量IVIG可提高患兒抗感染能力，降低併發症的發生率，顯著減少抗菌藥物使用時間，縮短住院時間，值得臨床進一步研究應用。5新生兒貧血的預防5.1 延遲結紮臍帶 有學者對比了常規結紮臍帶與延遲30~90 s結紮臍帶的2組早產新生兒出生後4 h血容量，發現常規結紮組血容量為63 mL/kg，延遲結紮組為74 mL/kg［29］。同時發現所有延遲結紮臍帶的新生兒中，經產道分娩組基礎血容量由61 mL/kg 上升至80 mL/kg，剖宮產組則由64 mL/kg上升至70 mL/kg。目前國內外學者均認為延遲結紮臍帶對早產兒意義較大，可使循環系統更平穩，且可能降低顱內出血發病率。5.2 EPO 法國學者Lopez等［30］通過追蹤研究一組胎齡<><1 500="" g的早產兒應用epo後近、遠期生長發育情況，發現epo的應用可降低早產兒尤其極早產兒輸血風險及輸血次數，早期與晚期應用效果並無差別，因此推薦使用(a級證據）。同時認為epo="" 劑量大小產生效果一致。推薦使用劑量為750="">5.3 補充鐵劑 胎兒鐵儲存與體質量增加呈正比，因此出生2周內開始補充鐵劑對新生兒，尤其早產低出生體質量兒貧血具有一定預防作用。5.4 減少醫源性失血 應用微量法進行血標本檢驗，合理評估診療程序，對減少醫源性貧血具有重要意義。6輸血安全我國目前新生兒輸血多來源於異體成人血，其治療過程中存在一定的感染風險、移植物抗宿主病風險、過敏風險等［31］。如CMV可造成新生兒期嚴重感染甚至死亡，因此對血製品的嚴格篩查及技術處理至關重要。非感染性危險目前已可以通過嚴格掌握輸血適應證、對血液做輻照處理、濾除白細胞及把握輸入量和速度等方法,進行有效預防;血源性感染通過對獻血者血液的嚴格篩查雖已大大提高了輸血安全性,但由於病毒感染存在「窗口期」問題及檢測技術的靈敏度和未知病毒等原因,輸血傳播病毒性疾病的危險仍然存在［32］。為進一步降低輸血風險，隨著臍血幹細胞移植技術的發展，近年來國外已開展自體臍血回輸技術並嘗試應用於兒科臨床。但目前國內在早產兒臍血回輸領域的研究仍屬空白［33］。7爭議熱點7.1 輸血與腦發育 Nopoulos等［34］追蹤隨訪了100例曾經接受輸血治療的早產兒，對比其在12周歲時的腦容積，發現輸血指征較寬鬆的早產兒其遠期腦容積較嚴格限制輸血閾值者小，說明不同輸血指征對早產兒遠期腦發育可能存在影響。Whyte等［35］研究結果則不支持以上結論，他們通過對614例新生兒所做的隨機對照試驗發現，輸血指征寬嚴不同的2組早產兒其新生兒期病死率及遠期腦發育並無差異。7.2 輸血與NEC 有學者發現，紅細胞輸注期間同步腸內餵養可引起腸黏膜灌注的改變造成腸黏膜缺血，提示新生兒輸血可能與NEC發病率上升有關，雖然以上結論目前尚缺乏大量確切臨床證據，但是新生兒紅細胞輸注帶來的負面效應當引起重視［36］。7.3 肺造血 傳統觀點認為血小板由骨髓巨核細胞產生釋放。但近期美國學者Looney帶領的醫療團隊通過對小鼠研究發現，小鼠骨髓產生的巨核細胞移行到肺臟，每小時釋放1 000多萬血小板。骨髓巨核細胞與肺臟巨核細胞之間可雙向移動。肺小血管外則儲存大量巨核祖細胞及造血幹細胞，這些細胞被證實可幫助修復小鼠骨髓造血功能。這一發現為人體肺造血可能性的研究打下基礎，也為血小板減少症患者帶來可能的潛在的治療方法。但這一發現對於研究新生兒尤其早產兒肺造血的狀況及其意義尚不清楚［37］。參考文獻略
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