靶向葯耐葯了，還有機會嗎？

靶向藥物出現的意義　　對於當代的中國肺癌患者， 靶向葯的出現，是不幸中的萬幸。　　在中國約一半左右的晚期非小細胞肺癌患者，攜帶EGFR突變基因，如果再加上ALK及ROS1等少見突變，未來可能80%以上的患者，甚至可能在一開始確診肺癌，即可不需要立即接受化療，而是簡單地服用靶向藥物，長期控制腫瘤。　　但是這個「蜜月期」又是短暫的，目前服用靶向葯的患者，平均可維持控制腫瘤（無進展生存時間）大約在10-12個月。也就是說，大概1年後，如果腫瘤出現耐葯進展，就得再更換方案以繼續控制腫瘤。　　為什麼會這樣呢？有患者表示如果靶向葯能像高血壓，糖尿病那樣，通過長期服藥能夠持續控制，那該多好。首先，不排除未來可能有那樣的藥物，其實高血壓、糖尿病的藥物也可能會耐葯，只是其效果維持時間更久。其次，這是腫瘤本身的特性決定的。惡性腫瘤之所以稱之為惡性。就是其不受控制的生長方式及惡性侵襲性的行為，遠比高血壓，糖尿病來得迅猛。　　靶向葯之所以有用，是因為腫瘤細胞剛好攜帶了這個基因突變，一開始就是因為有這些基因突變，讓腫瘤細胞瘋狂生長。靶向葯可以特異性地識別這些突變基因，與之結合，從而封閉癌細胞的生長開關，讓腫瘤得以控制。　　但是，腫瘤細胞中總有那麼些非常聰明的壞蛋，就像遊戲中的「大Boss」，他們學會了躲避靶向藥物的攻擊，並且「繁殖」更多可以躲避攻擊的細胞。久而久之，這些癌細胞就「進化」為新的一批「耐葯」大軍。　　耐葯就像靶向葯迴避不了的夢魘，但是，每個人發生耐葯又各不相同，有些人可能3-5個月就耐葯，有些人甚至數10月甚至數年。　　為什麼「幸福」總是相同，但是不幸卻不盡相同呢？　　因為腫瘤細胞的「異質性」。　　腫瘤細胞就像身體里的「叛軍」。每個人體內的叛軍都有不同。有些人體內的叛軍，整齊劃一地被收編為帶「名號」的叛軍，那麼我們消滅控制起來就簡單容易。如果這些「叛軍」是各佔山頭的「土匪」，那麼採用同樣的攻擊策略，就註定會碰壁。「土匪」山頭越多，靶向葯耐葯就越快，因為靶向葯只能殺滅那部分攜帶明顯標誌的癌細胞，對於無標記的那部分，就無能為力。

　　其實無論是靶向還是化療耐葯，都是癌細胞發生「進化」的結果，如果腫瘤異質性高，「進化」就會越快。所以腫瘤「異質性」越明顯，治療起來就越困難，而且越容易早期發生耐葯。　　耐葯之後，我們還能怎麼做呢？　　選擇就是更換不同的方案，或者不同方案聯用。　　根據基因檢測結果，監測體內佔優勢的癌細胞的對於哪一類或幾種治療比較敏感，就採用單藥方案或聯合方案壓制這些多數派腫瘤細胞，如靶向治療，或靶向治療聯合化療，放化療聯合等方案。　　有些靶向治療耐葯後，通過進一步基因檢測，可以發現新的突變基因。如非小細胞肺癌的T790M突變基因，約半數的EGFR基因突變肺癌患者，在使用一代的靶向藥物（易瑞沙、特羅凱、凱美納）之後會出現這個基因突變產生耐葯。而美國已上市的Tagrisso?（奧西替尼，AZD9291）作為三代EGFR抑製劑，則可以針對這個突變，讓腫瘤細胞得到新的控制。ALK基因突變有二代的Alecensa?（Alectinib，阿雷替尼）及Zykadia（Ceritinib，色瑞替尼）可以克服一代ALK抑製劑克唑替尼耐葯。　　要是三代、四代也耐葯了怎麼辦呢，還能用回以前的藥物嗎？　　不要急，往下看。　　按照目前的指南處理原則，首先，現在正在研究更多克服耐葯的靶向葯，可考慮新一代上市藥物，或參加相關新葯臨床試驗。再者，如果確實再無靶向藥物可選，可以先轉為化療，等有新的突變出現，或是新的靶向藥物出現，再更換方案。　　會不會有可能，停葯一段時間後再服用，腫瘤細胞又對靶向葯敏感了？　　會。網路上就看到有很多患者這麼嘗試過。　　其實多年前，一些醫生就有產生類似腫瘤細胞「復敏」的想法。他們認為，一些腫瘤在接受靶向藥物治療時，因為「異質性」的關係，出現部分耐葯的腫瘤細胞，導致腫瘤再次生長。其實，其中一部分腫瘤依舊是對靶向葯耐葯的。　　所以有臨床經驗的專家提出針對耐葯後的三種不同選擇：方案一是更換化療，化療一段時間後，等腫瘤有所增殖， 再添加原來的靶向藥物，可以獲得再次的緩解；方案二是，直接停用靶向藥物，休息一段時間，再使用靶向藥物；方案三是，在原靶向藥物基礎上添加化療藥物，聯合控制腫瘤生長。

　　根據耐葯後不同選擇的分析，方案一和三，靶向葯進展後，更換為化療或繼續靶向並加入化療效果如何？　　緩解率更高，但是無進展生存時間並沒有差異。　　2013年在Oncologist雜誌，哈佛醫學院麻省總醫院及布列根婦女醫院曾做過一項研究報道，他們統計了78例TKI治療進展的肺癌患者，採用更換化療（44例患者）或原TKI+化療（34例）方案，統計發現，聯用組的腫瘤緩解率明顯高於單化療組（41% VS 18%，下圖顯示，紅色柱子越多，代表腫瘤縮小的患者越多）。但是，兩組患者在無進展生存及生存時間上並沒有差異（PFS 4.4月VS 4.2月），但是至少研究發現，不停用靶向藥物，並沒有帶來更多的壞處。

　　對於方案二，直接停葯一段時間，再用靶向葯，效果如何？　　有些患者無效，但是有些患者無進展生存期更長，因人而異　　2007年，紀念斯隆凱特琳癌症中心曾做過一項研究，有10例使用易瑞沙或特羅凱的患者，在發生耐葯後，停用靶向葯3周，觀察腫瘤情況，然後再使用3周原靶向葯，觀察患者腫瘤效果，並且再加用依維莫司，觀察療效。他們發現停用一段時間再使用靶向藥物後，有1%腫瘤直徑縮小率。下圖中顯示1位患者，在進展停用靶向葯21天後，再次用回靶向藥物，腫瘤再次出現明顯縮小。

　　2012 ASCO大會（因為那些年靶向藥物真的很少，所以那年代「物盡其用」的研究也會比較積極一點），哈佛醫學院的團隊還報道了另外一組數據，有24例有EGFR突變的肺癌患者，患者在使用一段時間TKI靶向藥物進展後，再使用TKI藥物（阿法替尼）的效果。他們發現總體緩解率大概僅有3%（其實就1個患者），不過三分之二的患者腫瘤穩定，平均無進展生存期3.3個月，同時研究還發現，停用原靶向葯平均超過5個月的患者，再次使用靶向葯，無進展生存的時間也越久。　　大會上另外一項來自日本的研究，患者樣本群更多，他們統計了73例使用一代TKI靶向藥物進展的患者，其中56位患者停葯一段時間時候再用，17例患者沒有再繼續原靶向藥物治療。兩組患者對比發現再用回原靶向藥物的患者中位生存時間更長（22.6個月VS 10.4個月），但這個研究里有一個與上一個研究截然不同的結論，他們的很多患者評價停用藥物時間就30多天，有些就幾周（比如停葯接受腦轉移灶放射治療），再使用靶向藥物仍有效果。

　　總結　　耐葯後，肺癌病人可用方案對比：

　　不過，近年來由於新葯研發越來越多，包括能夠克服耐葯的新靶向葯以及免疫治療藥物，無論在效果還是副作用方面都可能勝過老葯，所以用回老葯的相關研究也非常少。畢竟之前的研究也顯示，僅有很少的患者能夠用回老葯獲益，所以，選擇這種方案一定務必慎重諮詢專業醫生意見。
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