前沿 | 胰腺癌為啥難治？菌群竟會助紂為虐，抑制免疫

▎葯明康德/報道

胰腺癌是種相對少見的癌症，發病率約佔所有癌症的3%，據估計，全球每年確診的胰腺癌病例超過33.7萬，在美國，2018年胰腺癌的發病人數預計有5.5萬。雖然發病率不高，但胰腺癌的侵襲性非常強。占外分泌胰腺癌80-90%的侵襲性胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是最具侵襲性的腫瘤之一，它的進展隱匿，臨床癥狀出現晚，生長迅速，患者通常預後不良，缺乏有效的治療手段。目前針對胰腺癌的標準療法為化療，少數情況下可以手術切除，但晚期患者的五年存活率僅有7%左右。現今胰腺癌已經是第三大癌症死亡原因，因此對胰腺癌的深入研究有著迫切需要。

近日，來自美國紐約大學（New York University）和北卡羅萊納大學（University of North Carolina）的研究者發現，胰腺癌中的微生物菌群有促進癌症發生的效果，這是通過對機體的免疫系統造成抑制效果來達成的。相關論文發表在美國癌症研究學會（AACR）出版的《Cancer Discovery》上。

每個人都與其體表和體內的數十萬億的細菌和其他微生物共生。不久前，來自以色列和哈佛大學的研究者曾經發現，一部分人體內的細菌可以幫助腫瘤抵抗藥物，影響化療效果。這些可以消除藥物作用的微生物就存在於胰腺癌患者的腫瘤中。這項研究提醒我們，腫瘤微環境不僅僅是由人類細胞組成，還受到微生物的影響。而微生物菌群的變化也可能解釋了為什麼有些人對治療反應良好，而其他人則沒有。

在這項新研究中，研究者也著重研究了胰腺癌中的微生物菌群與癌症的關係。他們發現在小鼠和人類中，與正常胰腺相比，腫瘤性胰腺中包含有更豐富的微生物菌群，並且與腸道菌群相比，一部分細菌在腫瘤性胰腺中出現有差異性的增加。去除胰腺癌中的微生物菌群，能對PDA起到保護作用。從有PDA的宿主中提取的微生物菌群能逆轉和消除這種對腫瘤的保護作用，而從沒有PDA的對照組宿主中提取的微生物菌群則沒有消除腫瘤保護的效果。

去除胰腺癌的微生物菌群產生的效果之一是PDA腫瘤微環境的免疫原性重編程（immunogenic reprogramming），具體而言，包括髓源性抑制細胞（MDSC）的減少， M1型巨噬細胞分化的增加，促進CD4 T細胞的TH1分化以及CD8 T細胞的活化。MDSC是源自骨髓幹細胞的異源免疫細胞，在諸如慢性感染和癌症等病理情況下會強烈擴增。MDSC具有強免疫抑制活性，有研究顯示，有MDSC高度浸潤的癌組織跟患者預後不良和對治療的耐藥性有關。MDSC減少可能有助於癌症治療。巨噬細胞是種吞噬性細胞，M1型即經典活化的巨噬細胞，它們分泌促炎性細胞因子和趨化因子，並呈遞抗原，參與正向免疫應答，發揮免疫監視的功能。TH1分化的CD4 T細胞主要介導細胞免疫和炎症反應，主要分泌白細胞介素-2（IL-2），干擾素（IFN-γ和IFN-α）以及腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等。CD8 T細胞則是殺手T細胞，活化後能殺死癌細胞、受病毒感染的細胞以及其他受損的細胞等。重編程後的微環境可能有利於腫瘤治療發揮效果。

▲微生物能激活TLR，抑制免疫力（圖片來源：《Cancer Discovery》）

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