盧長林:冠脈支架內再狹窄的現狀與展望·365醫學網

目前全球每年約超過200萬冠心病病人需要進行經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI），PCI已成為不穩定冠狀動脈疾病最主要的血運重建策略，是冠狀動脈搭橋手術（CABG）的有力競爭者。儘管如此，PCI本身仍然尚未克服的難題即支架內再狹窄（In Stent Restenosis，ISR）。儘管藥物洗脫支架（Drug Eluting Stent，DES）的出現減少了ISR的發生，但迄今ISR仍高達10-15％。然而針對ISR的藥物和機械干預策略均收效甚微，ISR極大地限制了PCI的獲益，特別是糖尿病或多支病變的冠心病患者。的確DES降低了ISR的發生。但卻不能消除ISR，特別是在無DES推薦應用指征時。晚近的資料表明，美國平均每年發生DES ISR的例數仍高達20萬。ISR的防治依然是我們面臨的重要難題，如何解決ISR一直是當今冠心病治療領域的熱點（1）。 一、 ISR的定義與分類： 　 臨床上ISR是：病人臨床癥狀的複發及靶血管缺血的再次發生：而冠脈造影ISR是：指PCI後的冠狀動脈階段在CAG上顯示其血管內徑再次狹窄≧50％,可以伴或不伴臨床癥狀，不良心血管事件（死亡，心肌梗死，再次血運重建等）這一定義最為經典，但不能反映官腔直徑的惡化程度，也不能反映血管對損傷的反映。根據狹窄程度（長度）和支架的關聯，一般將其分為5型：①局灶型（1oca1）：狹窄位於支架內，長度小於10mm；②瀰漫型（diffuse）：狹窄位於支架內，長度大於10mm；③增殖型（proliferative）：狹窄長度大於10mm，且兩端延伸至支架外；④閉塞型（occlusive）：支架內血管完全閉塞，TIMI血流0級；⑤特殊型（進展型）：狹窄長度更長，臨床癥狀嚴重，發展迅速，易發生心肌梗死（2）。 二、 ISR的可能機制： 　 再狹窄可分為支架內再狹窄和病變內再狹窄，病變內再狹窄除包括支架節段外，還包括支架近端和遠端5mm內的狹窄。從病理生理學角度看，ISR是機體對損傷的全身生物學反應在局部血管的表現。PTCA病變內再狹窄的機制主要是血管的負性重構，部分是新生內膜的增生。然而在組織學上，ISR與PTCA後病變內再狹窄截然不同。事實上，血管內超聲（Intravascular Ultra Sound，IVUS）研究發現，ISR的機械支撐作用可消除遠期血管的負性重構，ISR主要是血管平滑肌細胞（Vascular Smooth Muscle Cells，VSMCs）增殖的結果，而支架後擴張的高壓作用又加速了血管平滑肌細胞的增生。從再狹窄的這些作用中可看出，有兩個主要的過程：動脈血管重構和新生內膜增生。ISR 幾乎100％是平滑肌細胞增殖；而未發生血管重構。PTCA後病變內再狹窄的機制主要是血管的負性重構，約佔75％，而平滑肌細胞增殖和新生內膜形成約25％。但人們對ISR的發病機制尚未完全明了，目前多認為，ISR是一複雜病理生理過程，與多重因素相關（3）。 三、ISR的危險因素 　 ISR的危險因素包括吸煙、年齡、糖尿病、血脂異常和高血壓等。ISR發生率與原血管病變部位，長度和大小呈正相關。病變的某些解剖特點也被證實與再狹窄相關，如，大隱靜脈橋血管病變，小血管病變，長病變，慢性完全閉塞病變和再狹窄病變等也是導致再狹窄發病率高的因素。ISR發生率依次為：左前降支＞左迴旋支＞右冠狀動脈。其他遺傳特質，不穩定心絞痛等也可使ISR發生的幾率增加。與支架植入操作過程有關的可能因素有：支架釋放膨脹不全和/或貼壁不良，支架折斷，塗層藥物失效，以及肌體對藥物或多聚物過敏反應等；此外，支架類型，支架長度，支架截面積，病變血管大小，病變長度，糖尿病等因素也是ISR的強預測因素。在支架植入過程中，應追求理想的支架植入。應儘可能以血管內超聲檢查以排除在植入過程中有無諸如支架膨脹不全，貼壁不良，支架乾的非對稱分布，支架折斷，多聚物被撕裂或破壞等機械因素，如存在上述因素則應積極有效糾錯（4）。 四、DES再狹窄 　 DES可引起遲發血栓形成及不良血管事件，目前的研究方向是預防再狹窄的同時減少晚期支架內血栓。DES的再狹窄通常均為局灶性的，並常位於支架邊緣。多是由於球囊預擴張時可能損傷病變鄰近血管段，而隨後支架植入時並沒有覆蓋到損傷的鄰近血管。支架膨脹不全也是發生DES再狹窄的一個重要原因；極少數情況是由於DES斷裂所致。後2種情況都可以通過冠脈造影檢查發現，但是確診需要行IVUS檢查。與裸金屬支架（Bear Metal Stent，BMS） ISR相比，DES ISR患者重複介入治療的ISR複發率較高。說明DES ISR是一種特殊的情況，在支架置入時應盡量使支架擴張最佳化，尤其應避免支架膨脹不全（3）。 四、ISR的臨床處理手段 　 對於ISR的治療應首先判讀在狹窄的程度。如果僅冠脈造影（Coronary Angiography，CAG）發現僅輕度再狹窄（如管腔直徑減少50％--60％）而無明顯心肌缺血癥狀或證據時，應予以強化藥物治療而不再行PCI。如果是中重度再狹窄病變（如官腔直徑減少≥70％）或伴有與再狹窄有關的臨床癥狀，應在強化藥物治療的同時考慮再次PCI。DES ISR的治療主要包括單純球囊擴張術，切割球囊，冠狀動脈斑塊旋磨術，再次支架植入及血管內放射治療等。由於目前有關DES ISR治療的循證醫學證據尚少，目前的治療主要是基於經驗考量。 1、近距離放射治療 　 目前證實，近距離放射治療對BMS再狹窄有一定的臨床療效。以往已經研製了兩种放射源用於治療ISR：①β射線，釋放後形成電子，在靶病變幾毫米內被吸收；②γ射線，由光子釋放，有很強的穿透性，需對醫務人員嚴密防護。這兩種射線被認為可以抑制細胞的有絲分裂，因為他可以誘導雙鏈DNA的斷裂從而抑制血管平滑肌的分裂和複製。即近距離放射治療對於ISR具有抗增殖作用，可以抑制ISR內膜增生。但有兩項隨機研究比較了近距離放射治療與DES治療，BMS ISR患者作用後，發現近距離放射治療靶血管失敗率高，遠期療效明顯不如DES，而且近距離放射治療對設備要求高，靶血管晚期血栓形成和支架邊緣再狹窄風險高，。存在「晚期追趕現象」。 而且動物實驗模型已經證實亞治療劑量的冠脈內照射反而刺激內膜增生。至此近距離放射治療幾乎被摒棄（4）。 2、單純球囊擴張 　 單純球囊擴張是治療ISR的一種常用方法，單純球囊擴張治療支架內再狹窄，管腔擴大62％是由於斑塊被壓縮，38％是由於進一步式支架擴張。單純球囊擴張可使最初支架置入術後的85％的最小管腔橫截面積得到恢復，但是支架內殘餘新生內膜組織明顯，殘餘狹窄高達18％。因此對於局限性支架內再狹窄使用單純球囊擴張雖然安全，易行，初期效果好，但是長期效果並不理想。特別是瀰漫性支架內再狹窄單純球囊擴張，6個月再狹窄率高達54％。此外，使用合適的球囊以及充分的擴張壓力對最後療效至關重要。當然，要注意不能過度擴張以防夾層形成，尚應避免球囊滑脫移位，導致動脈夾層，特別是在瀰漫性病變或使用過大的球囊時（5）。 3、切割球囊血管成形術 　 切割球囊外形與普通球囊類似，不同的是切割球囊表面有3-4個金屬刀片。擴張時。刀片會沿著血管縱軸方向成輻射狀切開3-4個切口，由內向外依次切開：內膜，斑塊纖維帽，彈力纖維和平滑肌，即切割球囊將斑塊縱行切開與擴張同時進行，既可獲得較大的管腔開放，又減少了對血管壁的損傷。與普通球囊比較，切割球囊可以獲得較大的即刻血管內徑，手術成功率高達90％以上，失敗的主要原因是血管扭曲和嚴重鈣化，再狹窄率也高達30％。但RESCUT試驗資料顯示，多數支架內再狹窄治療並不需要用切割球囊，僅在用普通球囊擴張「滑脫」時應用 （6） 。 4、BMS 　 BMS植入對部分患者是有價值的，如不適合長期雙重抗血小板治療的患者，或大血管病變、支架邊緣再狹窄以及再次介入療效欠佳的患者（7）。 5、斑塊切除術 　 介入治療前後進行的IVUS分析表明，單純斑塊切除擴大管腔的機制包括支架的再擴張和新生組織擠壓至支架外，但殘留在支架內的新生內膜造成相對高的殘餘狹窄。理論上，採用斑塊切除技術可以減少支架內殘餘組織，擴大管腔初始容積，從而降低臨床複發率。目前應用較多的有定向旋切術（DA）、旋磨血管成形術（RA）和準分子激光血管成形術（ELCA）。定向旋切術適用於大血管近端、非迂曲部位的局限性病變，特別是對左前降支的開口病變及近端病變的治療，但操作複雜，技術較難掌握。尚有研究顯示，與普通球囊擴張術相比，定向性冠狀動脈斑塊旋切術早期併發症增多，臨床獲益並不明顯。旋磨血管成形術主要用於C型病變如鈣化病變，長段狹窄，開口病變及球囊難以擴張病變的治療，但對支架內再狹窄治療的作用是否更優於單純球囊擴張術尚存爭論（7）。 6、DES 　 對於DES再狹窄，目前比較有效的方法為再次植入DES。對於局限性再狹窄特別是邊緣性再狹窄，建議再次植入DES，對於瀰漫性再狹窄建議先進行血管內超聲檢查，如存在支架貼壁不佳建議用非順應性球囊擴張後植入不同種DES，如果是內膜增生建議直接植入不同種DES，對於再次DES選擇同一種還是另一種支架尚無定論，目前對DES支架內在狹窄尚無最佳治療策略，對DES再狹窄病變再次行DES支架置入再次再狹窄率高達50％ （8） 。 四、ISR防治進展 　 DES在發揮預防ISR作用的同時，也影響了損傷血管再次內皮化的過程，導致了遲發性血栓及不良血管事件的發生。因此，目前ISR治療的重點在於：①尋找一種新的藥物洗脫，既能夠特異性地發揮抗血管平滑肌增殖的作用，同時又不影響受損血管的再內皮化；②尋找一種新的藥物釋放途徑，可在早期發揮抗炎、抗增殖作用的同時亦不增加晚期血栓形成的發生率（9）。 1、第2代DES 　 目前，第2代DES已應用於臨床，其主要包括zotarolimus洗脫支架及依維莫司洗脫支架（EES）。目前短期及長期隨訪結果令人滿意，術後6，8，12個月和3年管腔丟失率、靶病變血管重建率、心原性猝死率及心肌梗死率均較低。但是否為了追求減少1-2個百分點的心肌梗死率和微乎的管腔丟失率而選擇價格昂貴的第2代DES尚需要臨床進一步研究證實（10）。 2、藥物洗脫球囊 　 近年來，藥物洗脫球囊（Drug-Eluting Balloons，DEB），通過局部注射抗增殖藥物作為新的給葯途徑抑制再狹窄已開始應用於臨床，由於紫杉醇脂溶性良好，抗增殖作用穩定，已成為首選藥物。比較於DES，此種給藥方式具有以下優勢：①在球囊擴張狹窄段時釋放藥物，可保證高濃度藥物進入血管壁並維持不到1周時間，這樣既可以有效抑制早期平滑肌細胞的增殖。又不影響晚期損傷血管的再內皮化；②缺少了藥物載體，減少了支架植入後血管局部的炎症反應；③ 可保證高純度的藥物進人血管壁，且具有廣泛的藥物接觸面積（11，12）。 　 今年，PACCOCATH 再狹窄研究5年隨訪結果表明，在預防ISR上，患者可從紫杉醇洗脫球囊治療中長期持續獲益。 　 PACCOCATH 再狹窄研究6個月隨訪數據提示，應用紫杉醇洗脫球囊治療的ISR患者中，晚期管腔丟失較少，且界定再狹窄或靶病變血運重建（TLR）風險均降低。隨訪5.4年結果顯示，應用藥物洗脫球囊和普通球囊的患者中主要不良事件發生率分別為27.8％和59.3％（P=0.009），其中TLR風險降低最顯著（9.3％ vs.38.9％，P=0.004），兩組間均未出現支架內血栓形成。在治療支架內再狹窄時，藥物洗脫球囊可避免置入2層金屬，因而能明顯縮短雙重抗血小板治療的時間，在植入DES的患者中，雙重抗血小板時間可從6-12個月縮短至4周。ISAR-DESIRE 3研究正頭對頭比較DES和藥物洗脫球囊在治療DES ISR中的效果，結果有望在今年底公布（15）。 三、可降解聚合物支架　 與傳統支架相比，生物可降解聚合物支架特點突出：（１）組織，血液相容性好，減少長期的血栓形成可能，無需長期抗凝；（２）可塑性良好，適應各類血管應用，減少治療的相關風險；（３）中短期機械性能比永久性金屬支架，長期降解完全並促進正性血管重構；（４）可為支架進一步載葯及靶向治療提供條件；（５）可降解特性使得無創檢查（如MRI）成為可能，方便患者的長期隨訪。 　 目前歐洲已上市依維莫司藥物洗脫聚乳酸支架（BVS)，由多聚乳酸作為生物可吸收支架材料，是一種具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，強度高，易加工成型。可在植入體內2年間逐漸降解為水和二氧化碳。在歐洲和澳洲的多個中心進行的ABSORB研究驗證了：BVS支架的療效，該研究分2個階段，ABSORB Cohort A入選的30名患者來自歐洲和紐西蘭的4個中心，均是有一處冠脈動脈損害並且應用BVS支架的治療，隨訪3年僅有1例MACE（主要血管不良事件），且無支架血栓事件，BVS療效良好。Cohort B在2009年3月至11月入選了歐洲和亞太地區12個中心共101例患者，已經證實，植入BVS後不良事件發生率處於低水平，無支架血栓事件，6個月時的晚期管腔丟失與藥物洗脫支架類似；1年的隨訪結果顯示：缺血驅動的MACE發生率為6.9％。患者支架植入術後２年隨訪顯示：支架完全吸收，血管運動正常，無ISR及晚期血栓形成，BVS支架的安全性得到初步證實。新1代BVS支架植入後１年最新的隨訪結果表明：56例患者的植入段血管平均血管面積無明顯變化，96.7％的支架被新生內膜覆蓋，而心血管不良反應僅為7.1％（56例中出現4例）。 　 目前，以聚合物為基礎的雷帕黴素冠脈內生物可降解支架、殼聚糖甘油磷酸酯(CGP)半硬度地塞米松塗層生物可降解支架也在進行著相關的臨床前和早期臨床研究。雖然生物可降解藥物洗脫支架有其獨特的優點，但由於其內在機械性能的受限，植入此類支架可能導致早期回縮。單獨使用多聚物支架會出現將近20％的回縮率，所以需要使用直徑較大的支架，限制了它在小血管病變中的應用。生物可降解材料可引起顯著的炎症反映和誘發血栓形成傾向。另外，生物可降解支架的徑向力持續時間，藥物釋放動力學，藥物洗脫多聚物降解動力學，以及支架釋放後內皮化速度和炎症對損傷的反應等問題尚未完全解決。但生物可降解支架將會成為未來支架重點發展方向之一。 　 此外，針對目前人們所了解的ISR發病機制，從抑制血管壁RAAS系統，減少膠原合成，促進血管內皮化，選擇性抑制平滑肌等方面已研製出許多其他藥物洗脫支架，如纈沙坦洗脫支架、金屬蛋白酶抑製劑洗脫支架、血管內皮生長因子洗脫支架、雌2醇洗脫支架等，期待從不同的途徑阻斷ISR的發生與發展，但其有效性及安全性尚待後續的進一步研究（13，14，15）。
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