專題筆談│閉塞性細支氣管炎病因及發病機制

08-03

趙德育，潘　靜

中國實用兒科雜誌 2017 Vol.32（12）：900-903

摘要

閉塞性細支氣管炎（BO）的發生與許多因素相關，臨床常見病因包括感染、異體造血幹細胞移植、異體器官移植、吸入性損傷、自身免疫性疾病、藥物不良反應等。其發病機制主要是氣道上皮在炎症或免疫反應所導致的組織損傷作用下被過度激活，從而引發一系列相關免疫反應，同時伴有呼吸道功能修復障礙，最終導致BO的發生。

關鍵詞

閉塞性細支氣管炎；病因；發病機制

作者單位：南京醫科大學附屬兒童醫院呼吸科，江蘇南京 210008 通訊作者：趙德育，電子信箱：zhaodeyu988@126.com

閉塞性細支氣管炎（ bronchiolitis obliterans，BO）是一種由小氣道病變引起的以反覆或持續性呼吸困難及氣流受阻為主要表現的慢性氣流阻塞綜合征。1901年由德國病理學家Lange首次報道並命名［1］。BO主要臨床表現為慢性持續性咳嗽、喘息、氣促及呼吸困難，運動耐受力下降，支氣管舒張劑不能明顯改善癥狀等。既往BO的報道多來自成人，兒童較少。但隨著近年來高解析度CT（HRCT）的廣泛應用，兒科對本病的報道和研究已經逐漸增多［2］。本文主要討論BO的病因及發病機制。

BO的發生與許多因素相關，因任何原因導致的細支氣管黏膜及黏膜下結構的炎症與損傷，且伴隨修復不當或修復不及時均可能導致BO的發生。臨床常見病因包括感染、異體造血幹細胞移植、異體器官移植、吸入性損傷、自身免疫性疾病、藥物不良反應等［3］。

1 BO病因

1.1　感染　感染是兒童BO最常見病因。病原體多為病毒（如腺病毒3、7和21型、流感病毒A型和B型、副流感病毒2和3型、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、水痘病毒等）、細菌（如百日咳桿菌、B族鏈球菌和流感嗜血桿菌）、肺炎支原體等。兒童BO通常繼發於下呼吸道感染，以腺病毒感染最常見，麻疹病毒、支原體感染也較多見［4-7］。首都醫科大學附屬北京兒童醫院一項對45例BO患兒的相關研究顯示：感染後引起的BO32例（76.2％），其中腺病毒感染者8例（25.0％），麻疹病毒感染者7例（21.9％），呼吸道合胞病毒感染者2例（6.2％）［8］。1.2　組織器官移植　異體造血幹細胞移植、心臟移植、肺移植等與BO的發生有相對較強的相關性，也是成人BO發生的主要原因。一項有關1286例1979—2009年期間接受異體造血幹細胞移植且存活100d以上的BO患者相關研究表明，其1年累積發生率為2.9％，3年累積發生率為3.7％；慢性移植物抗宿主反應（graft-vs-host disease，GVHD）患者的累積發生率分別為8.4％和9.9％；同時有多變數研究表明，急性GVHD是移植後BO發生的高危因素，約有80％患者的死亡與BO直接相關［9］。相關報道表明，接受自體骨骼移植或供體人群的人類白細胞抗原相容的異體骨髓移植，依然有發展成BO的可能，這提示其他如骨髓移植前的狀態、骨髓移植過程中的疾病如術後病毒性肺炎、免疫抑製劑應用等一系列非免疫因素也參與了BO的發生。1.3　吸入因素　有毒氣體（包括氨、氯、氟化氫、硫化氫、二氧化硫等）、金屬、顆粒物或污染物等均可損傷氣道黏膜，導致慢性氣道阻塞性損傷，進而發展成BO ［10］。有報道患者如初次暴露於有毒氣體中，易發生肺水腫和成人呼吸窘迫綜合征，且存活患者在1個月後易發生無明顯癥狀的慢性氣流阻塞。1.4　自身免疫性疾病　重症滲出性多型性紅斑（Stevens-Johnson 綜合征，SJS）、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、皮肌炎、血管炎等也與BO發生相關。SJS是一種與免疫有關的急性非化膿性炎症，與支原體感染、病毒感染及某些藥物的使用有關。有研究發現，1/3 的SJS患兒有氣道上皮受損表現，且易進一步發展為BO［11-12］。首都醫科大學附屬北京兒童醫院一項對45例閉塞性支氣管炎患兒的研究顯示，病因為SJS的患兒有4例（9.5%），成為僅次於感染的常見病因［8］。筆者醫院也有2例 SJS患兒發展為BO。1.5　其他病因　如胃食管反流、職業暴露、藥物不良反應、宿主因素及環境因素等。

2 BO發病機制

目前，關於BO發病機制的研究並不多。有研究認為，BO發病機制與炎症及異常免疫反應有關，主要通過各種損傷刺激因素作用於免疫反應主要的靶細胞——呼吸道上皮細胞，致其損傷、激活，從而引發一系列相關免疫反應，出現免疫功能紊亂，進一步加重呼吸道炎症，同時伴有呼吸道功能修復障礙，最終導致BO的發生。2.1　BO病理變化及機制　BO的病理學特徵是反覆出現的氣道上皮細胞及上皮下結構的損傷和炎症，同時伴隨不完全修復，從而導致過度纖維增生和無效上皮再生，引起組織異常修復和氣道閉塞，這類病理特徵是氣道上皮損傷激發的上皮再生和瘢痕的結果。Myers和Colby根據組織學特點，將BO的細支氣管損傷分為兩類：狹窄性細支氣管炎（constrictive bronchiolitis）與增殖性支氣管炎（proliferative bronchiolitis）。由於這兩種類型的臨床表現及預後存在差異，現在傾向於分為兩種疾病，目前臨床上所指的 BO 通常為狹窄性細支氣管炎，其病理特點是細支氣管炎症及周圍纖維化，黏膜下瘢痕增生導致細支氣管管腔狹窄、阻塞，而管腔內無肉芽組織生成。早期表現為細支氣管上皮細胞壞死，黏膜、黏膜下、細支氣管周圍及管腔出現炎症性滲出，且較多累及終末細支氣管。病情進一步發展嚴重後管腔可完全閉塞。支氣管狹窄、閉塞後氣體吸收，氣道分泌物增加，患者可出現肺萎縮及繼發感染，最終導致支氣管擴張。晚期典型病理表現為未萎縮肺組織不同程度的纖維化，狹窄及未閉塞的細支氣管內可見巨噬細胞和中性粒細胞浸潤。最終病理變化主要包括細支氣管炎症、細支氣管周圍纖維化及細支氣管管腔完全瘢痕化。2.1.1　氣道的纖維化　BO發生髮展過程中的主要靶點是氣道上皮細胞，其氣道纖維化的發病機制主要涉及氣道炎症、成纖維細胞增殖和上皮細胞間質轉化（EMT）：（1）氣道上皮細胞過度炎症損傷，分泌功能發生改變，從而導致上皮細胞修復功能障礙並引起肺局部過度炎症反應［13］。（2）上皮細胞損傷能減弱其對纖維母細胞的抑制作用，而氣道原始細胞的過度死亡加重肺內纖維化反應，同時小氣道形成破壞性瘢痕［14］。（3）上皮細胞可發生間質轉化（EMT），通過轉變為成纖維細胞、成肌纖維細胞等，引起肺組織纖維化［15］。與纖維增生相關的成纖維細胞，在由炎症或免疫反應所導致的組織損傷作用下被過度激活，進一步引起氣道纖維化。2.1.2　微血管內皮損傷　在BO發生過程中出現的微血管病變，主要由免疫和炎症反應介導的血管異常再生和血管重塑引起。主要表現為血管內皮細胞缺血性損傷，可包含血管內皮炎和終末小血管纖維化縮窄，均可影響小氣道呼吸功能。炎症介質如轉化生長因子-β（TGF-β）、血管內皮生長因子（VEGF）等增加可促進氣道纖維化閉塞病變的發生。2.2　感染後BO的發病機制　目前認為，感染是兒童發生BO的主要病因，感染後BO的發生是由於感染導致呼吸道上皮細胞損傷，並且通過異常的炎症反應和纖維化來影響上皮細胞修復功能。而上皮細胞的損傷及其修復功能的失調，及隨後上皮細胞分泌功能的改變都可導致炎症和纖維化［16］。有文獻報道，腺病毒感染患兒發生BO的過程中，機體自身炎症反應和免疫反應起到重要作用［3］。Koh等［17］通過對12例感染麻疹病毒後BO的患者支氣管肺泡灌洗（BAL）樣本研究，發現中性粒細胞，CD8+T淋巴細胞和IL-8均較健康對照水平升高。有研究發現在發生感染肺炎支原體後BO患者，IL-8在胸腔積液中水平較對照患者水平升高。較多的研究支持在呼吸道上皮細胞受到外來異常刺激後，受損的上皮細胞釋放大量炎症因子及趨化因子，且分泌抗氧化和抗蛋白酶因子功能降低，而同時巨噬細胞被激活後大量聚集，激活的巨噬細胞進一步分泌大量促炎因子［如白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等］和生長因子［如血小板源性生長因子（PDGF）、類胰島素生長因子-1 （IGF-1）和TGF-β等］［18］。其分泌的促炎因子IL-6能與TNF-α共同激活巨噬細胞，同時進一步誘導中性粒細胞和嗜酸粒細胞聚集，進一步加重呼吸道損傷。促炎因子IL-8是中性粒細胞和T淋巴細胞最強的激活因子和趨化因子，而中心粒細胞激活且大量聚集後能釋放IL-1β、IL-8、TNF-α等炎症因子，被激活的中性粒細胞釋放大量溶酶體酶（如基質金屬蛋白酶）和氧自由基（如活性氧、髓過氧化物酶等）［19］，同時引起氣道過度氧化應激反應及肺組織破壞；中性粒細胞的持續活化，使得氣道炎症持續存在，進而使呼吸道長期形成慢性炎症［20］。其分泌的生長因子（PDGF、IGF-1、TGF-β）等均可誘導氣道纖維母細胞增生及平滑肌細胞增殖，並導致氣道細胞外基質（ECM）大量沉積，促進小氣道腔內瘢痕形成，而平滑肌細胞數量增多及ECM沉積增多是導致氣道重塑的重要過程［21-23］。2.3　組織器官移植後BO　組織器官移植是成人發生BO的主要病因。如在肺移植後期，患者體內T淋巴細胞（主要包括CD4+、CD8+T細胞）能特異性識別體內抗原（病理情況下暴露的自身抗原：肺內膠原蛋白V），在啟動細胞免疫反應基礎上通過使膠原蛋白V降解而對肺實質細胞產生特異性損傷，從而導致急性肺損傷及慢性持續性肺纖維化［13，22］。同時CD4+T細胞活化後分泌大量的細胞因子、趨化因子（包括IL-1β、IL-6、IL-16、IL-17、TNF-α等），從而進一步誘導CD8+T細胞激活與增殖。CD8+T淋巴細胞介導的細胞毒性反應也能造成肺實質細胞損傷［24］。在IL-17作用下氣道上皮細胞分泌引起中心粒細胞和巨噬細胞激活和大量聚集的趨化因子IL-8，在IL-8作用下進一步引起中心粒細胞和巨噬細胞的激活和聚集，此外IL-17和IL-8可協同激活Ｔ細胞，誘發免疫反應從而引起組織損傷，而受損的上皮細胞在修復過程中在免疫反應介導下發生炎症和纖維化，均在BO的發生過程中起著重要作用［25］。

除兒童感染後BO、成人器官移植後BO外，其他引起BO發生病因的相關研究較少，如SJS患兒發生BO的機制不清，但較可能與呼吸道原發病變、繼發肺部感染或Ⅲ型免疫反應有關。

BO是一種不常見的嚴重累及細支氣管的慢性阻塞性肺部疾病，儘管在人群中發病率較低，但目前尚無有效的治療方法，且總體預後不良。同時目前國內外尚缺乏關於BO的大樣本研究，因此，對於BO的病因、發病機制等方面還需要進一步探索，隨著病因、發病機制的日益明確，能制定實施更為優化的治療方法及策略，從而減緩BO病情進展，提高患者生活質量。

參考文獻 (略)

（2017-11-06收稿）