新生兒腦卒中

作者單位：110004 瀋陽，中國醫科大學附屬盛京醫院兒科

新生兒腦卒中（neonatal stroke）又稱圍產期動脈缺血性卒中（perinatal arterial ischemic stroke，PAIS），是指發生於胎兒或生後28 d內的由血栓形成或栓子脫落引起阻塞的腦血管病變。新生兒腦卒中發病隱匿不易被察覺，急性期臨床癥狀不明顯易被遺漏，等到兒童期出現腦性癱瘓（簡稱腦癱）和/或智力障礙等嚴重神經系統後遺症才被注意到，但已失去最佳治療時機。

一、定義與發病率

新生兒腦卒中最近20餘年國外報道較多，由於對本病認識不一致，定義不統一，診斷手段各異，導致臨床癥狀描述、發病率、預後結果以及臨床流行病學資料等存在很大差異。2006年美國國家兒童保健和人類發育研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）和神經病與卒中研究所組織的「新生兒腦卒中專題討論會（Neonatal Stroke Workshop）」發表總結報告，提出新生兒腦卒中的定義[1]為：發生在胎齡20周至生後28 d內，由腦動脈或靜脈血栓形成或栓子脫落導致局部腦血流障礙和腦功能障礙。根據神經影像學或神經病理學檢查確定，分為PAIS和大腦靜脈竇血栓形成（cerebral sinus venous thrombosis，CSVT）兩個類型。總結報告同時指出，由缺氧缺血性腦病並發的廣泛血管循環障礙所致腦梗死和分水嶺梗死，顱內出血所致血管梗死，早產兒腦室周圍白質軟化和腦實質腦室內出血所致血管梗死，均不屬於新生兒腦卒中[1]。

既往國外報道新生兒腦卒中發病率較高，僅次於老年人，為1/5 000~1/1 600[（20~62.5）/100 000新生兒][2]。統計數字差別如此之大是因為新生兒腦卒中定義不一致，對是否把缺氧缺血性腦損傷並發的腦梗死和早產兒顱內出血並發的PAIS包括進去沒有統一，在某些新生兒重症監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）MRI並非常規用於驚厥患兒，部分病例因此漏診，胎兒期發病的PAIS病例新生兒期無癥狀或癥狀不明顯也容易被遺漏。最近瑞士學者報道，根據全國性人口統計資料，新生兒腦卒中發病率為每年13/100 000新生兒[3]，葡萄牙報道為32/100 000新生兒[4]。以上兩組數字均為新生兒腦卒中定義發表以後統計，具有參考價值。國內尚未檢索到新生兒腦卒中的臨床流行病學資料報道，僅有新生兒腦梗死的病例分析報道[5-7]。

血栓形成主要有三個病理因素：血管壁損傷局部血管變窄、血液流動緩慢血液淤滯和凝血功能異常血液處於高凝狀態。新生兒腦卒中發病率較其他年齡組高，與新生兒期引發血栓形成的病理因素多且嚴重有關。既有潛在的生理因素和圍產期高凝狀態，又有各種遺傳性凝血異常和分娩前後並發的缺氧感染等病理因素。幾個高危因素常同時存在，易導致新生兒腦卒中的發生。

1.潛在的生理性高危因素：新生兒凝/止血功能的發育特點使其在正常情況下易處於高凝狀態。新生兒血液中凝血前物質、促凝血物質和纖維蛋白原形成在質量和數量上均較成人高；凝血抑制物如蛋白C、蛋白S水平僅為成人的30%~50%[8]；血小板活性低，脫顆粒作用差。一些潛在的生理性高危因素在各種病理因素刺激下易引起血液高凝和血栓形成。

2.孕期及分娩前後母體凝血功能的變化：孕期尤其孕晚期母體處於高凝狀態，適度高凝是一種生理性保護機制。分娩前48 h至分娩後24 h，為防止產時過量出血，高凝狀態更明顯，如蛋白C和蛋白S水平降低，凝血酶原生成增加，Ⅷ因子、Ⅴ因子和纖維蛋白原水平升高等。這些血液高凝因素使母親具有血栓形成傾向。母體內形成的血栓栓子通過胎盤進入胎兒或新生兒體內，可導致新生兒腦血管梗塞形成腦卒中。此外，胎盤自身特有的凝血機制也可使血液呈高凝狀態。胎盤是一個有豐富血管的器官，血流緩慢，易形成胎盤血管血栓，栓子脫落流入胎兒或新生兒體內可導致新生兒腦血管梗塞。分娩時為防止大量出血，孕母血液高凝狀態更為明顯，分娩時胎盤剝離出血，釋放出大量凝血物質如組織凝血活酶等，啟動凝血[9]，均為新生兒腦卒中的高危因素。

3.遺傳性疾病：據國外統計，約一半新生兒腦卒中病因中有遺傳性高凝因素。較多見的有Ⅴ因子萊頓（Leiden）突變、凝血酶原G突變、脂蛋白水平升高、抗凝血酶Ⅲ缺陷、蛋白C和蛋白S缺陷等。在我國，蛋白C、蛋白S缺陷較多見，歐美則以Ⅴ因子萊頓突變多見[8]。目前，在國外有條件的NICU，可疑新生兒腦卒中病例均常規行凝血機制檢查，以明確診斷。

4.圍產期孕母疾病與分娩合併症：圍產期孕母患糖尿病、高血壓、子癇前期、發熱時，胎盤血流減少，均為血栓形成的獨立危險因素[10]，孕母患抗磷脂綜合征新生兒可繼發高凝狀態。分娩時第二產程延長、宮內缺血缺氧和酸中毒，導致胎兒腦血管收縮舒張功能障礙，腦局部供血障礙形成血栓，難產時胎頭受壓造成腦血管損傷也可引起血管梗死。

腦梗死初期病變部位充血水腫，界限不明顯，24 h後病灶周圍水腫明顯，壓迫周圍組織，48 h出現組織壞死，2~3周後水腫消失，壞死灶軟化形成囊腔。PAIS易形成巨大囊腔是因為發育中的腦未髓鞘化，腦組織含水量高，髓鞘化纖維相對缺乏，對損傷反應的星形膠質細胞數量相對較少，對膠質瘢痕形成有重要作用的膠質纖維也不足，導致壞死區形成缺乏膠質壁層的巨大囊腔。

5.感染性疾病：孕母絨毛膜羊膜炎常合併血管炎，是新生兒腦梗死的獨立危險因素。宮內病毒感染和細菌感染，新生兒生後患敗血症、腦膜炎、休克、脫水等時，腦血流變慢或合併血管病變，導致血栓形成。感染性疾病時炎性因子如白細胞介素-6和白細胞介素-1α增加，引起血管炎等病變促使血栓形成。

6.先天性心臟病：先天性心臟病約佔新生兒腦梗死病因的25%[11]，尤其是紫紺型心臟病和複雜性心臟病。其原因可能是血液異常分流導致血流動力學改變，以及紫紺型心臟病紅細胞增多所致。靜脈系統的血栓通過動靜脈之間異常通道進入動脈系統造成動脈栓塞。

7.醫源性因素：新生兒生後接受某些治療如插管建立靜脈或動脈通道，先天性心臟病接受外科手術治療，呼吸窘迫綜合征需用體外膜肺氧合治療，均易損傷血管形成血栓[12]。其他如脫水、休克、敗血症、心力衰竭、窒息、新生兒壞死性小腸結腸炎等治療過程中，因血流緩慢、炎性因子、血管炎等因素，也易形成血栓。

新生兒腦卒中發病隱匿，尤其宮內發病者很難被發現。新生兒期發病者也很少像其他年齡組患者那樣有明顯的突然發作徵象。約25%~50%的患兒新生兒期無神經系統癥狀，至生後4~5個月出現雙側上肢非對稱性運動，或神經精神發育落後於正常嬰兒，或出現新的抽搐，才考慮做神經影像學檢查而被發現。國外資料顯示，約1/3新生兒腦卒中患兒是在生後幾個月被診斷的，稱為假設的新生兒腦卒中[13]。

生後1周內發生驚厥是急性期最常見的癥狀，見於50%~70%的腦卒中患兒[14]。與缺氧缺血性腦病導致的驚厥相比，新生兒腦卒中驚厥發生開始較晚，多在生後3 d左右。表現為局限性痙攣性抽搐，也有的表現為微小型發作，易被遺漏。發作時左右兩側肢體不對稱，兩側肢體肌張力減退也不對稱。發作間期大多不伴有腦病其他癥狀，也有患兒表現為非特異性神經癥狀，如呼吸暫停、衰弱無力、餵養困難和/或昏睡等。

約半數患兒新生兒期無神經系統癥狀，在以後幾個月內出現神經系統後遺症如伸手抓物不對稱、左撇、上肢強直運動、發育遲緩、手握拳伸不開、認知障礙，或出現新生兒期後驚厥，此時才做神經影像學檢查而被診斷。因此，有高危因素及神經系統異常表現的新生兒，無論其表現程度是否明顯和嚴重，均應常規做神經影像學檢查，以期早發現、早診斷。

新生兒腦卒中急性期後最常見的神經系統後遺症是偏癱，約37%兒童期偏癱患兒曾在新生兒期診斷為腦卒中或腦梗死，若雙側大腦均有病變可發生四肢癱[15]。腦卒中導致的腦癱患兒常同時伴有其他神經系統後遺症，如難治性癲癇、認知障礙、語言發育遲緩和行為問題等。

新生兒腦卒中急性期無特異性標誌性臨床癥狀，正確診斷需依賴神經影像學檢查，近年來這方面已有巨大進步。頭顱超聲檢查腦梗死病變區呈強回聲，但靈敏度不夠，生後3 d內檢出率為69%，4~10 d增至87%，對小的皮層病灶不易發現，檢查結果受檢查者主觀影響較大，是其缺點。CT掃描主要用於區別缺血性和出血性病變，診斷腦梗死敏感度較差，發病4 h內病變不易被發現，CT圖像中梗死灶與腦水腫均呈低密度，有時難以區別[16]。且CT檢查對新生兒造成的輻射損害較成人大得多，國外主張盡量少用。

MRI是目前診斷新生兒腦卒中的金指標，無輻射傷害。最常用的診斷圖像有T1、T2加權像和彌散加權成像，其中尤以彌散加權成像最敏感，在發病6 h內便可顯示病灶。小於8 mm的小病灶和小腦幕下病灶也可被MRI檢查到。T1加權像在發病1周內先呈低信號，1周末變為高信號；T2加權像在發病24~48 h內呈高信號持續1周，以後信號逐漸減弱。彌散加權成像在發病最初24 h內呈高信號，此時T1、T2加權像變化尚不明顯，彌散加權成像在損傷後72 h信號逐漸減弱，6~10 d後對診斷無意義。磁共振血管造影可直接發現血管阻塞部位，對診斷腦梗死定位更精確。國外學者提出，對有驚厥的新生兒均應常規做MRI檢查，以免漏診新生兒腦卒中[17]。如在發病6 h內明確診斷，可獲得最佳治療時機。

新生兒腦卒中晚期會出現嚴重神經系統後遺症，如腦癱、難治性癲癇、認知障礙、行為問題和視力障礙等。此時神經影像學表現為囊性白質軟化、神經膠質增生、腦室擴大和穿通腦等，可回顧性診斷新生兒腦卒中。

腦電圖或振幅整合腦電圖在發病早期即有變化，表現為局灶性或單側腦功能異常，常見周期性單側癲癇樣放電，與梗死部位一致。隨著急性期損傷恢復，1周後腦電圖異常逐漸消失，持續存在的背景異常提示預後不良[18]。

實驗室檢查有助於病因診斷。對有血栓血液病家族史的患兒，臨床上不能明確病因者應高度注意血液病方面的高危因素，需行凝血有關的實驗室檢查，如血小板計數、凝血酶原、蛋白C和S活性及凝血因子Ⅴ萊頓突變檢測等[9]。若孕母有死胎、反覆流產史，可疑有抗磷脂綜合征者應測定新生兒血抗心磷脂抗體濃度。胎盤病理檢查可為新生兒腦梗死的病因診斷提供重要線索。

臨床上，新生兒缺氧缺血性腦病易與新生兒腦卒中混淆，現將兩者區別概括如表1。

五、治療

新生兒腦卒中急性期治療手段有限，僅為對症處理和支持治療。因為很少有病例在生後6 h內被發現，亞低溫治療最佳治療窗已過，作用有限。除非肯定為心臟栓子脫落引起的梗塞，一般不用抗凝治療。新生兒腦卒中急性期最重要的治療是抗驚厥[19]，包括臨床型和亞臨床型驚厥。首選藥物是苯巴比妥，無效者可改用咪達唑侖（midazolam）。咪達唑侖治療新生兒腦卒中引起的驚厥療效明顯，可使腦電圖恢復正常，神經發育預後也可改善。國外報道顯示，也可用托吡酯（topiramate）或左乙拉西坦（levetiracetain）治療頑固性驚厥[20]。

新生兒期後主要是對於腦癱的康復治療，預防和控制難治性癲癇。國外報道，用促紅細胞生成素作為神經保護葯治療晚期新生兒腦卒中有一定療效[21]。動物實驗顯示，幹細胞移植、神經營養因子也有顯著效果[22]。

新生兒腦卒中預後與血管梗死部位及梗死面積有關，大面積大腦梗死、丘腦和基底節梗死預後較差。通常最多見的梗死部位是左側大腦中動脈，表現為右側肢體偏癱。認知障礙與偏癱程度相關，偏癱重的患兒常有明顯認知障礙。新生兒腦卒中急性期病死率較其他年齡組兒童和老年人腦卒中低，約10%左右[23]。國內有報道新生兒腦梗死新生兒期病死率在60%左右[7]。病死率較高可能是將缺氧缺血性腦病合併腦梗死的病例也包括在內了。新生兒期後最常見的神經系統後遺症是痙攣性偏癱（約佔50%），其次是驚厥，約10%患兒的驚厥不能在急性期被控制，以後發展成癲癇。若癲癇與腦癱未被及時控制，認知發育和行為問題隨著年齡增長愈來愈嚴重，智商測驗得分會愈來愈低。少數患兒有視力和聽力障礙，新生兒期後雖後遺症較多，但病死率較急性期低。