【超全總結】柳葉刀綜述：青少年2型糖尿病

08-02

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來源：醫咖會（授權轉載）

青少年2型糖尿病

是一種常伴有併發症、對治療反應不佳、並能導致微血管和大血管病變的迅速進展的糖尿病。

儘管總體上仍然是一種罕見的疾病，但是目前在許多國家，青少年2型糖尿病給兒科和成人糖尿病服務帶來了重大挑戰。由於參與者數量不足和試驗招募不力阻礙了研究，以及缺乏對健康狀況的了解，因此治療方案受到嚴重限制。

隨著生活方式的改變，儘管大多數人迅速進展至治療失敗而使用胰島素治療的階段，但二甲雙胍仍然是青少年2型糖尿病的一線治療藥物。早期減肥手術是有爭議的，但對改變預後而言具有很大的潛力。健康系統必須將患者集中在與轉化性研究計劃相結合的專科臨床服務中，同時加入當地的衛生和社會保健服務，以提高參與度和服務水平。

簡介

青少年2型糖尿病正迅速成為21世紀的典型疾病之一。從歷史上看，2型糖尿病是一種老年疾病，很少出現在兒童或年輕人身上，除非是罕見的基因變異。青少年2型糖尿病是一種典型的非傳染性疾病的新興負擔，其與肥胖風險相關，主要影響高收入國家，但在中等收入和低收入國家迅速發展。

青少年2型糖尿病的出現給衛生系統帶來了新的挑戰。想要充分管理這個新問題，需要對兒科糖尿病服務和衛生專業人員的培訓進行典範轉換。迄今為止，這些服務幾乎完全側重於更常見的1型糖尿病，並以技術進步（如泵和感測器）為主，而這些技術進步與2型糖尿病很少有關。

在這篇綜述中，關注的是青少年（WHO定義為10～19歲）2型糖尿病的獨特之處。儘管成人2型糖尿病的患病率迅速上升，他們與青少年2型糖尿病有很多共同點，但我們並沒有局限於與成人2型糖尿病相同的領域。

病因和表型

青少年2型糖尿病的病因，可能與成人2型糖尿病中提出的一系列缺陷途徑相似，包括胰腺β-細胞衰竭，肝臟的胰島素抵抗以及腸過氧化物酶和胰腺α細胞功能的變化，腎臟葡萄糖過濾及脂肪分解。

有證據表明青少年2型糖尿病患者的胰島素不敏感性增加和β細胞功能迅速惡化。青少年具有嚴重的胰島素不敏感性，以葡萄糖刺激的胰島素分泌缺陷表現更為明顯，其β細胞功能的下降比成年人快兩到四倍。估計平均每年β細胞功能下降20%～35％，同期胰島素不敏感性變化不大。

β細胞功能障礙的快速進展可能解釋了，與成年人相比，青少年使用二甲雙胍單葯治療失更易失敗的原因。青少年2型糖尿病患病率的升高可能反映了這一時期胰島素敏感性的短暫性降低25%～30％。肥胖在2型糖尿病的青少年中幾乎是普遍的，並且增加了早期2型糖尿病的風險。

對於2型糖尿病風險因素的認識，已經從北美大型隊列研究得到擴展。TODAY 隊列中65％為女性，她們具有高度種族多樣性（主要來自非白人組：41.1％西班牙裔，31.5％非西班牙裔黑人），並且主要來自經濟貧困的家庭。在美國八個學術中心的兒科糖尿病聯盟中也發現了類似的特徵，這是一個基於人口的加拿大隊列，以及跨英格蘭和威爾士的全國性研究（如圖）。

在第一或第二代家族中, 糖尿病的陽性家族病史近90%。2型糖尿病的遺傳學研究僅限於成人；然而, 類似的遺傳因素也可能在青少年中起作用。與種族有關的風險可能代表遺傳問題，包括代謝差異, 以及一系列複雜的文化和社會因素。

在青少年2型糖尿病患者中，三分之一是由患GDM的母親所生，比起那些沒有GDM的母親的孩子，他們被確診時的年齡更年輕，而且其β-細胞功能更差，糖化血紅蛋白水平更高，這可能反映共享環境和遺傳傾向。

觀察性流行病學已經確定了幾個其他潛在的危險因素。低出生體重兒以及在兒童期體重快速增加的人，在青年和成人時期中似乎最有可能發生2型糖尿病。青少年2型糖尿病與低社會地位有著非常強烈的關聯，其可能部分通過社會剝奪與肥胖的關聯來介導，但也可能是壓力及其伴隨的精神健康障礙（如抑鬱症）的結果，這些都增加2型糖尿病風險。

一項系統綜述的結論是，接觸抗精神病藥物的青少年中，患2型糖尿病累積風險為5.7/1000，比普通人群和精神科對照者高出許多倍。這種風險與體重快速增加有關，但也可能與胰島素敏感性和下丘腦有關。自上世紀90年代中期以來，英國兒童和青少年的非典型抗精神病藥物的處方數量增加了60倍，到2005年使用數達0.61/1000。

流行病學

青春期2型糖尿病帶來的全球負擔的程度尚不清楚。最近唯一的全國患病率來自英國（16歲以下的兒童佔比為2.9/10萬）和丹麥，一項註冊研究在全國範圍內僅確定了7例青少年2型糖尿病。在歐洲，青少年2型糖尿病符合罕見疾病的標準（流行率低於5/10000）。

各國的發病率和患病率變化是驚人的。一項系統綜述發現，發病率的範圍為0～330/10萬人年，而患病率範圍為0～5300/10萬青少年，但是許多研究來自小型臨床樣本和單一種族。患病率最高的是皮馬印第安人和北美印第安人。歐洲國家的發病率最低，比美國低10倍以上。英國和威爾士最近的全國兒科糖尿病審查結果顯示，在2014～2015年間，英國和威爾士的533名青少年2型糖尿病患者占所有兒童和青少年糖尿病病例的2％。

根據美國的縱向數據顯示，在21世紀患病率每年顯著上升7％，在2011～2012年達到每10萬人中有12.5例患者，黑人、亞洲人、太平洋島民和美洲印第安人年均增長率高於白人。2型糖尿病佔美國新發青少年糖尿病病例的10%～50%，而少數民族中佔新發病例一半以上。

美國和歐洲以外可提供的數據很少。在2001～2010年期間，韓國兩個地區的青少年2型糖尿病發病率翻了一番。僅來自亞洲的報告表明，在東南亞和中東地區，早髮型2型糖尿病患病率正在上升，將近有2%～3％的2型糖尿病發病年齡在20歲以前。

診斷及與其他類型糖尿病的鑒別診斷

糖尿病的斷標準與青少年糖尿病所有類型有關，並且主要依賴於國際專家委員會報告中的HbA1c值。這些建議僅基於成人相關證據，它顯示HbA1c水平與糖尿病相關併發症之間有很好的相關性。國際兒科和青少年糖尿病協會（ISPAD）和美國糖尿病協會（ADA）指南建議使用空腹，隨機或餐後2小時葡萄糖或HbA1c值。

不能僅靠隨機血漿葡萄糖濃度大於11.1mmol/L（> 200mg/dL），而無糖尿病典型癥狀的情況下診斷青少年2型糖尿病。如果HbA1c水平為6.5％及以上（48mmol/L）則可進行診斷。 ADA建議通過行第二次HbA1c檢測證實升高的HbA1c。另外，他們認為HbA1c在5.7％～6.5％之間代表糖尿病前狀態。

與青少年持續性高血糖及其癥狀（如口渴，多尿，體重減輕和疲勞）有關的推斷性診斷應是1型糖尿病，除非有其他類型糖尿病的跡象。然而，在所有病例中還是應考慮到2型糖尿病，特別是當臨床情況不尋常或有與2型糖尿病相符的特徵時。青少年2型糖尿病的經典特徵包括肥胖、胰島素抵抗（例如，在TODAY隊列中86％的參與者中觀察到黑棘皮病）、無自身抗體以及2型糖尿病強大的家族史，少數民族危險性最高（上圖）。

2型糖尿病嚴重急性發作在青少年中並不常見。只有67％患者出現糖尿病癥狀，三分之一通過篩查高危青少年來確定。急性發作很少有DKA癥狀，只有6%～11％的病例發生。據報告說，由於過去10～15年間酮症患病率似乎減少了一半，而DKA在青少年2型糖尿病中日趨明顯，這種現象像是出現了錯位。糖尿病高血糖高滲綜合征的發病是罕見的（即2％），因為大多數青少年是1型糖尿病。

對於沒有酮症而表現為高血糖的超重年輕人來說，鑒別1型和2型糖尿病可能是困難的。在診斷與自身免疫性有關的1型糖尿病的青少年時，會發現他們也可能超重或肥胖，並且成人2型糖尿病的普遍性意味著在1型糖尿病中經常出現陽性家族史。青春期前的青少年不太可能有2型糖尿病，即使是肥胖的青少年。

糖尿病併發症在2型糖尿病中相對較為普遍，但在1型糖尿病中非常罕見，可能反映了青少年在診斷前有長期無癥狀性高血糖症。在肥胖抗體陰性的青少年中，2型糖尿病與MODY（在青少年中的成人型糖尿病）的鑒別可能是困難的，如果表型不清楚，應進行基因檢測（表）。

在青少年中，如果存在糖尿病特異性自身抗體，那麼強烈提示1型糖尿病；然而，診斷為2型糖尿病的患者中有10％以上也有自身抗體，從而導致診斷不確定。雖然C肽在患者就診時的診斷價值較小，但如果對正在使用胰島素的患者的確診存在困難，幾個月後C肽可能會有價值。

併發症和合併症

我們對青少年疾病進程的了解和少量數據表明，併發症的性質與成人2型糖尿病和青少年1型糖尿病相似。然而，由於青少年2型糖尿病的併發症在疾病過程中出現更早，因此其總體風險遠遠高於1型糖尿病青少年。來自加拿大的縱向數據表明，在確診青少年2型糖尿病的15年後，大血管及血管併發症開始出現。成人心血管風險評估工具對於確定青少年2型糖尿病的風險並不清楚。

腎臟疾病是青少年2型糖尿病最常見且最早的併發症，其進展風險高於兒童1型糖尿病或成人2型糖尿病。據報道，尿微量白蛋白的發生率為13％～27.1％，4～5年後為16％～38.6％，進展與HbA1c水平升高相關。令人擔憂的是，TODAY試驗的數據表明，無論治療方案如何，尿微量白蛋白隨時間的推移不斷惡化。據報道，在診斷時，10%～12％的青少年有高血壓，4～5年後增加至34％或36％～45.8％，並且BMI較高者風險更大。

血脂異常是青少年2型糖尿病最普遍和非治療反應性的合併症。在最大和最具代表性的隊列（TODAY）中，使用標準的成人血脂異常定義，80.5％的患者有低HDL，10.2％有高甘油三酯，4.5％有顯著升高的LDL。在SEARCH隊列中，使用青少年最低限度改變的定義，發現患2型糖尿病2年後，有65.6％的患者有高甘油三酯和61.5％患者有較低的HDL。無論治療方案如何，3年後LDL升高的患者比例會上升至10.7％，而LDL的增加在整個TODAY隊列中與HbA1c水平成正比。

儘管有一些跡象表明青少年2型糖尿病視網膜病變比1型糖尿病進展更快，但是對於其疾病自然史的了解卻知之甚少。雖然小規模的SEARCH隊列報道，平均7年後視網膜病變患病率為42％，但TODAY的隊列報道，平均5年後視網膜病變患病率為13.7％。經確定後，視網膜病變屬於低級別。長期糖尿病史以及較高的HbA1c水平預示著視網膜病變的風險較高。一份報告指出白內障的患病率為6%。

關於青少年2型糖尿病神經病變的資料極為有限。據加拿大隊列報道，青少年患2型糖尿病6～7年後，神經病變的患病率可達7.6%。

青少年2型糖尿病的妊娠結局極差，TODAY隊列中存在高比例的流產（22％），早產（15％）和重大先天性異常（21％）。目前尚不清楚這些不良結局中有多少與2型糖尿病相關的病態肥胖和剝奪有關。

在青少年2型糖尿病患者中，嚴重抑鬱症的患病率為15%～22％，是青少年1型糖尿病的兩倍。雖然女孩最危險，但幾乎沒有證據表明高BMI或剝奪會增加相關風險。與沒有抑鬱情緒的青少年相比，沮喪的心情與血糖控制差、多次去急診室、對治療建議的依從性差等因素有關。面臨重大緊張生活事件，也與近期發病的青少年2型糖尿病心理社會功能受損和對口服藥物治療方案的依從性降低有關。

青少年2型糖尿病中神經精神病學合併症也很常見。在237名青少年2型糖尿病的患者中，抑鬱症、注意缺陷多動障礙、神經發育障礙，精神分裂症和雙相精神障礙的綜合患病率為19％（n = 46），其中63％（n = 29）糖尿病合併神經精神疾病的患者正在服用精神科藥物。

據報道，有6.2%的青少年2型糖尿病患者有暴飲暴食行為，其增加了BMI升高的風險。由於BMI較高，以及存在與生活質量下降有關的大量合併症，青少年2型糖尿病的生活質量似乎低於1型糖尿病患者。然而，目前還不清楚生活質量下降與2型糖尿病或肥胖、剝奪或抑鬱的關聯程度，而這些因素本身與降低生活質量有關。

治療方案

核心管理應包括集中的生活方式改變，包括增加活動，減少久坐行為和健康的均衡飲食以控制體重，如果可能的話，減少碳水化合物，減少總脂肪、飽和脂肪攝入量以及增加纖維攝入量。定期的體育鍛煉可以改善心肺功能、骨骼健康、胰島素敏感性和社會心理健康。然而，大多數2型糖尿病的青少年達不到每天60分鐘適度運動的推薦體力活動閾值。

觀察性資料顯示，有些人可以單獨通過生活習慣來實現和維持對血糖的控制；然而，隨機試驗中，生活方式的變化並沒有與藥物治療進行比較。進一步假設，生活方式的改變與藥物治療結合可以改善血糖控制；然而，在TODAY中運用的生活方式沒能夠改善血糖控制。

儘管服用口服藥物時必要的監測頻率尚不清楚，但那些服用口服降血糖藥物或胰島素的患者應定期自我監測末梢血糖，這是家庭管理應包括的內容。應由心理學家、營養師和潛在物理治療師組成的多學科小組提供診療，專科醫生和護士作為核心成員。

ISPAD建議對診斷中的所有潛在併發症進行篩查，包括阻塞性睡眠呼吸暫停，非酒精性脂肪性肝病和抑鬱症以及懷孕。此後，ISPAD建議每次就診時監測HbA1c水平和血壓，以及每年監測視網膜病變，尿微量白蛋白，血脂異常和肝功能，較不頻繁地篩查阻塞性睡眠呼吸暫停和抑鬱症。吸煙和其他藥物濫用的評估應該是年度篩查的一部分。

青少年2型糖尿病的治療是一個挑戰，主要有兩個原因。首先，2型糖尿病可能是一種疾病保護傘，具有不同的遺傳、環境和代謝觸發因素，而這些因素不太可能對治療作出同樣的反應。此外，更好地了解藥物作用後，已經發現藥物治療存在個體反應，包括二甲雙胍的不同副作用譜和磺醯脲類的藥效學。

由於這個年齡組缺乏研究，因此很少有循證的治療方法可用於青少年。迄今為止，TODAY研究是唯一一項針對青少年不同治療方案的隨機對照試驗。研究納入使用二甲雙胍治療以達到HbA1c低於8％的患者，比較單用二甲雙胍，二甲雙胍+強化生活方式治療，二甲雙胍+羅格列酮的療效。

隊列中的一半人群（51.7％）使用二甲雙胍單葯治療出現治療失敗（定義為HbA1c> 8％），而那些額外接受噻唑烷二酮--羅格列酮的患者治療失敗的可能性降低（38.6％），但那些額外進行強化生活方式治療的患者並沒有降低（46.6%）。

二甲雙胍和胰島素是目前僅有的被批准用於青少年2型糖尿病藥物。一旦初期代謝紊亂解決，美國糖尿病協會（ADA），國際兒童青少年糖尿病協會（ISPAD）和英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）均推薦二甲雙胍為一線治療藥物。

TODAY研究導入期方案——二甲雙胍單葯治療，連同專家的教育和支持，這種三合一的方案可改善血糖控制情況。同時，導入期中有24％的受試者不符合主要研究資格，因為他們對治療的依從性不足（10.9％）、無法良好控制血糖（6.3％）、需要多藥物聯合治療（2.5％）、對二甲雙胍不耐受（2.0％）等。目前迫切需要除二甲雙胍以外的進一步治療。

ADA和ISPAD（非NICE），推薦胰島素作為唯一的二線治療，也可以一線使用來逆轉酮症患者的初期始代謝紊亂。美國指南提示當HbA1c≥9％時啟動胰島素治療。儘管在這個年齡組關於胰島素的成本，相關的體重增加，注射製劑，低血糖風險的證據稀缺。

相比之下，許多藥物被批准在美國和歐洲的成年人中使用，包括雙胍（二甲雙胍），磺醯脲類，噻唑烷二酮類，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，二肽基肽酶-4（DPP-IV）抑製劑，鈉-葡萄糖轉運蛋白-2抑製劑（SGLT-2）和胰島素。值得注意的是，其中幾個藥物尚未獲得在青少年中使用的許可。

來自小兒糖尿病聯盟隊列的數據表明，超過90％的2型糖尿病青少年在使用胰島素或二甲雙胍治療，單葯治療各大約30％，還有三分之一為兩葯均用，單獨飲食或生活方式治療只有7％。然而，隨著病程延長，使用胰島素的比例逐漸上升，病程達4年以上的患者中已達到60%。

減重手術是唯一可用的有以下作用的療法：大幅度減輕體重，並改善長期血糖控制，以及改善血壓、血脂和阻塞性睡眠呼吸暫停。減重手術目前已被接受用於成人2型糖尿病的治療。但是沒有充足的證據推薦其作為青少年2型糖尿病的主流治療方法。

在美國最大的青少年隊列中，20名2型糖尿病患者手術後3年緩解。在三項手術廣泛應用中，Roux-en-Y胃旁路術似乎是最有效且最複雜的手術。其複雜性可能會促進其卓越的療效，因為它影響了眾多已經提出（但未被證明）的促進體重減輕的途徑，包括腸道微生物群變化，膽汁酸和腸促胰島素代謝以及迷走神經變化。

鑒於有限的證據和可能的風險（包括降低骨密度），ADA，ISPAD和NICE推薦減重手術用於青少年時都持謹慎態度。然而，減重手術對於體重減輕的幅度，是其他安全性較好的干預措施所無法比擬的，減重手術應成為嚴重肥胖和糖尿病控制不佳患者的可行性選擇。

許多患者、家屬和臨床醫生不願意啟動胰島素治療或進行手術。因此，迫切需要替代治療方案。因此，ISPAD指南列出了超適應症的方案，包括DDP-IV拮抗劑和減重益處的GLP-1激動劑。這兩者都作用於腸促胰島素途徑以增加飽腹感，並改善血糖控制。GLP-1激動劑在青少年中具有與成人相似的耐受性，安全性和葯代動力學，儘管它們還未應用於青少年治療。

血壓和血脂的控制可能對促進長期心血管健康很重要。在這個年齡組缺乏有力證據或缺乏專家共識的情況下，當血壓或血脂超過適當年齡的閾值時，臨床醫生應該尋求專家指導治療。研究結果顯示，臨床實踐中血壓和血脂的控制與指南推薦的相符程度，要比血糖低，一個關鍵的障礙是缺乏臨床醫生。這就支持在專科中心管理青少年2型糖尿病。

2型糖尿病與高家族性疾病負擔，社會經濟剝奪和多種合併症（包括肥胖）有關。一項小型臨床研究發現，青少年2型糖尿病的臨床就診率明顯低於專業人士的要求，就診率非常低的患者，HbA1c水平最高。生活方式的變化可能是糖尿病治療的重要組成部分，生活方式干預在肥胖問題上的有限效果可能反映了影響行為的複雜交互作用，可能需要更廣泛的干預措施，包括公共衛生水平的干預措施。

預防策略

對青少年2型糖尿病的充足管理，需要關注個人、家庭和社會系統以及預防肥胖。關於兒童和青少年肥胖的預防方法的討論超出了本綜述的範圍，儘管有新出現的證據表明，系統性方法可以阻止甚至扭轉兒童肥胖率的上升。

關於限制青少年前期糖尿病或2型糖尿病進展的證據非常缺乏。一項系統綜述確定了一系列社區、學校和臨床干預措施，這些干預措施改善了各種危險因素（例如飲食或身體活動措施）和心臟代謝健康指數，儘管沒有研究顯示它們在預防2型糖尿病發病中的療效，但這可能有助於預防2型糖尿病。沒有證據支持篩查肥胖青少年的2型糖尿病。絕大多數肥胖青少年沒有2型糖尿病，並且在青春期不出現。

結論

青少年2型糖尿病呈現出嚴重的、漸進性表現，對當前治療方案的反應較差，在依從性和管理方面面臨重大挑戰。患病率的增加，部分是由肥胖流行引起的，可能對未來的疾病負擔構成重大挑戰。與1型糖尿病不同，青少年2型糖尿病在理論上可以預防。然而，有針對性的預防工作並沒有獲益，成功可能取決於更廣泛的系統性努力來減少肥胖。

有效管理的主要障礙是缺乏批准的藥物和有效的心理社會或教育干預措施。與其他罕見疾病一樣，這種缺乏有效管理的部分與問題的可見性差和患者數量的稀缺性有關，即使在大型中心亦是如此。除此之外，研究試驗的參與度很低。即使是大型的國家隊列，包括在英國的「2型糖尿病：英國國家隊列研究」（JUMP研究）也出現了類似的患者招募問題。

我們認為，青少年2型糖尿病需要被重塑為嚴重的進行性表型，患2型糖尿病的青少年應被認定為兒科和成人糖尿病服務中的高危組人群，而糖尿病服務中需要有創新的心理和藥理學方法。

將2型糖尿病概念化為一種罕見的疾病可能有好處，能突出其嚴重性和缺乏服務重點和可提供的治療條件。因此，罕見疾病的治療方法是合乎邏輯的，將患者集中在基於證據的專科兒科和青少年糖尿病服務中，與研究計劃相結合，重點是將研究結果快速轉變為臨床診療，並與成人糖尿病服務相關聯。這些服務必須積極地與當地服務和初級保健共享診療，可能使用新穎的遠程醫療技術，以確保圍繞這些易感患者整合衛生和社會保健系統，儘管這些技術還沒有得到充分證明。

主要研究重點包括評估新葯和藥物組合的安全性、可接受性和有效性；制定合併症管理策略並使心血管風險最小化；採取干預措施促使堅持治療和生活方式的改變，使減肥過程便利化；並為這些2型糖尿病青少年提供最佳的服務方式。

參考文獻：Lancet 2017; 389: 2252–60. (PMID:28589895)