胰島素抵抗與心血管危險因素
胰島素抵抗與心血管危險因素
摘 要：糖尿病患病率在全世界範圍內都有增高趨勢，以亞洲人最多，增長最快。糖尿病是一種流行病，而且會導致死亡。目前世界各國的研究表明，在心血管病危險因素中就包括了糖尿病，胰島素抵抗，中心性肥胖，高脂血症，高血壓和微量蛋白尿等。
關鍵詞：胰島素抵抗 代謝綜合征 心血管疾病 危險因素 肥胖 高胰島素血症
課前問答： 糖尿病的患病率與富裕成度有關嗎？ A 無關 B 有關 2型糖尿病的主要發病原因是什麼啊？ A 胰島素抵抗 B 胰島素分泌相對不足 C 遺傳 今天要跟大家探討的是胰島素抵抗與心血管危險因素的關係。主要講以下幾個問題：第一，糖尿病心血管死亡率的高低。其次，心血管危險因素往往是一個集結情況，我們稱之為代謝綜合症。第三，這部分人群在高危社會裡面的現狀。第四，心血管危險因素跟胰島素抵抗的關係。最後，心血管背景跟胰島素抵抗之間的關係。
以下是非常經典的數據，主要是為了說明糖尿病的患病率方面的趨勢，這個數據實際上很保守的，它是1994年預測的患病率，現在遠遠不止這些。1994年，全世界56億人口裡有1.1億糖尿病患者。1994年，糖尿病的患病率在越是經濟發達的地區越高，也就是北美最高，其次是歐洲跟拉丁美洲，俄國，再次是亞洲，最差的是非洲。但是人數上亞洲人患病特別多，佔到了50%。從1994年人口的增長情況及糖尿病患病率的增長情況看，當時計算出2010年也就是15年以後糖尿病人數要比1994年增長一倍以上，而其中亞洲人佔60%略多。 既然糖尿病患病率在增長，那就要看看糖代謝的異常，也就是糖尿病、IGT與正常人群的死亡率的關係。這是日本的一個資料，因為中國跟日本比跟歐美更相近。這個研究的人群數為2000多人，分為三個組，以1990至1992年納入調查的這2000多個人作為100%，逐年調查死亡率，以及各種死因。隨訪6到7年，部分是6年終止。以6到7年後的累積的生存率和患者死因來分析，沒有糖尿病的累計生存率大概是在96%左右，有糖尿病的則為90%，也就是說糖尿病IGT患者的死亡的人數要比沒有糖尿病的死亡的人數明顯增多。對於心血管病的情況，去掉了其它死亡的原因後可以看到這麼一種趨勢，就是NGT中死於心血管病的佔99%，糖尿病大概佔95%。這個研究累積生存率的短期前瞻性隨訪，糖尿病患者死亡率，尤其是心血管疾病的死亡率比非糖尿病人群高。 其它國家的人情況如何？選了三個地點進行的一項研究，即隨訪在英國、法國和芬蘭的44—55歲之間的上班人群20年的死亡情況來研究。根據給予糖負荷後2h血糖水平及是否接受降糖治療來劃分是否為糖尿病病人，依據地點分三個組，三個組的樣本數值各有不同，列出4列死因：第一列是各種原因，第二列是心血管病，第三、第四列把冠心病以及腦血管病分別列出看它的死亡率（以每千人年為單位），從相對危險率看凡有糖尿病的比沒有糖尿病的在20年隨訪中它的各種死亡原因中心血管病，冠心病都增高2—3.5倍，而腦血管病則略微有些地區的差異。
由此可見糖尿病是一個多見病，它的患病率正在增加並與早亡有關。這在里我希望大家將來也可以做個中國的糖尿病死亡情況或累積生存率的調查表。 既然糖尿病中心血管病的死亡率是增加的，那麼心血管病有些什麼危險因素呢? Framingham研究肯定了有4個危險因素：吸煙、高膽固醇血症、高血壓和糖尿病。Framingham之後的研究又陸續提出很多的跟心血管病有關的危險因素，比如像高胰島素血症（這個還存在一點小的爭議），凝血與纖溶平衡、微量白蛋白尿，各種脂肪參數的異常等。 那麼這些危險因素的作用可以用冰山來形象解釋。它們是一個連在一起的集結群，這些危險因素之間的關係還不是太清楚，排列也不一定確切。露出冰山的有的人患的是糖尿病，有的是高血壓等。如果危險因素不是一種集結的情況，那麼它只是一個暫時的對生命不會有多大危險的因素，但如果是這麼一個集結情況，就可能引起疾病發生。
這些危險因素可以歸結為四大類。第一類就是三個代謝病：高血壓，高血糖以及血脂紊亂；第二類是局部性跟全身性的肥胖；第三類就是胰島素抵抗（高胰島素血症）；第四類是其他疾病。不同的時期人們冠以不同的名稱，最早稱為X綜合征，因為是Reaven提出的，所以有人稱之為Reaven綜合征。最近比較強調的是稱為代謝綜合症。最近有人開始提出這麼一個說法叫多危險因素。但是這裡要強調兩點，一是這個表並不包括所有的心血管危險因素，比如說吸煙、高膽固醇血症。二是這個綜合症無論怎麼稱呼大多數都不包括心血管病本身，也就是冠心病、周圍血管病或者是腦血管病在內。 既然是代謝綜合症，那麼怎麼定義和診斷代謝綜合症。在1999年WHO有個諮詢報告對代謝綜合症做了以下的這些闡述。但是要注意，第一點，到目前為止國際上對代謝綜合症還沒有一個統一的定義；第二點，這只是一個工作定義，所謂工作定義就是在研究這些危險因素的時候，你可以按照它的條件來定義代謝綜合症，當然你也可以按照你自己的理由來定義代謝綜合症，你這個研究是按什麼標準，什麼內容來說代謝綜合症，只要說得有道理而且在文章裡面寫得很清楚，那麼是沒有問題的。從這個工作定義就可以看出下定義有些困難，它的一個條件就是血糖增高（不單是糖尿病而且還有IGT），以及或者胰島素抵抗。這裡胰島素抵抗指在基線人群裡面的高胰島素正常鉗夾試驗結果位於基線人群里下25%的位數。這個是相當難的，因為既使在歐美國家也不可能幾百幾千個人來試驗。有這兩個條件以後再加上兩個以下的條件：血壓增高或者高甘油三酯以及中心性肥胖以及微量白蛋白尿，在它這個後面都詳細列出了一些標準。我們為什麼沒把它列出呢，因為它是1999年的資料，列出的高血壓的診斷標準還是160/ 90mmHg，以現在的診斷標準看160/90mmHg 是偏高的，並且BMI ＞30在中國不適用（BMI＞30中國人很少，佔5%以下）。因此要特別注意WHO這個諮詢不是很肯定，它的小冊子也說明它只是代表參加這些諮詢委員會的專家的意見，代謝綜合症的定義現在還在探討。 這四大類危險因素當中主要探討肥胖、胰島素抵抗與三個代謝病之間的關係。首先討論肥胖跟各種代謝病的關係。據調查在40歲以上的上海人中，BMI大於30的人少於1%，BMI大於25以上的大約是39%，但是還要跟其他的人種作一個比較才能說明問題。 把上海的調查結果同美國健康及營養調查研究所發表的數據來進行比較，可以看到在中國人當中BMI＜25的要比美國人多。25＜BMI＜30時兩國相近，男性的略微低一點，女性的略微高一點。BMI＞30時，可以看到中國人的肥胖程度明顯低於白種人。BMI＞35中國人數顯著的少，僅女性約有2—3%，從這個比較可以得出一個結論，以BMI作為檢測肥胖標準，中國人明顯的比白種人低得多。 中國人的三個代謝病跟體脂總體水平還是有關係的。比較兩組人（BMI＜25， BMI≥25的人)糖尿病的患病率，高血壓以及高脂血症的患病率，可見肥胖者患病率比較高。
如果將糖尿病同時有高血壓、血脂紊亂即三種代謝病都有的情況稱之為代謝綜合症，那麼BMI與代謝綜合症的患病率的關係表現為隨著BMI的增高，患病率增高，並且男性比女性高。如果我們以歐洲的BMI=25為一個分界點，這種情況下，40歲以上中國人的患病率就達到了1/4。 再看白種人的調查結果，這是來自聖·安托尼奧的研究，包括25歲到60歲之間的美籍墨西哥人、西語系美國人以及非西語系的白種人，共2900個樣本，肥胖佔54%，2型糖尿病和IGT加起來大約佔20%，高血壓，高甘油三酯脂血症各10%。這項調查的是1991年，當時血壓的標準是≥160/95mmHg稱為高血壓，高甘油三酯脂血症標準也遠比近年的高得多。在人群中單純性肥胖佔29%。而其他的這些代謝病都不是單一的，如果以單一因素計算每個疾病都不到2%。實際上大多數因素集結在一起。健康人群（就是說沒有這些情況的）僅佔36%。 採用現代的標準分析我們的結果，即高血壓標準血壓≥140/90mmHg，TG＞1.7mmol/L，HDL＜0.9mmol/L，在中國上海糖尿病發病率已經佔到了9%，現在常說的糖尿病的發病率為3%是1996年的標準。實際上3%的發病率是全國的平均情況。而無任何代謝異常僅佔29%。 這個調查結果反應了代謝疾病的集結情況。在這三種代謝病中的，一種代謝紊亂佔35%，有兩種代謝紊亂的約為25%，10%有三種代謝病。這是很驚人。在中國人當中不這麼肥胖，而為什麼在上海代謝紊亂這麼明顯？首先，調查表明國人肥胖跟這些代謝疾病有關，主要是局部肥胖尤其是腹部脂肪的堆積。上海患病率高是因為經濟發展帶來生活水平的改善，人們體力勞動少了，吃的高能量食品多了，如麥當勞，肯德基等在西方稱為垃圾食品，是高能食品。通常認為中國的傳統食品碳水化合物多，非常好，實際上中國崇尚的還是煎炒等油炸食品，仍然是高能量食品。 現在討論代謝病與胰島素抵抗的關係。這是國外的一個研究，它將危險因子進行了分類，將糖尿病，高血壓，高血脂症分別作為一個因素，根據危險因素的個數進行分組，看血中C肽的水平與胰島素抵抗的關係。胰島素水平跟C肽水平隨著個體代謝病因素個數的增多而增加。 用HOMA—IR，進行簡易的估測，來說明胰島素抵抗的方法，是現在很通用的一個方法。通過分析中國人的HOMA—IR的水平和個體代謝病的個數的相關性，可以看到隨著代謝病數目的增多，胰島素抵抗程度也是增加的，比值比也是增加的。 用另一種分類方法，將糖尿病分為單純糖尿病、糖尿病合併高血壓、糖尿病合併血脂紊亂，糖尿病同時有高血壓和血脂紊亂來分析，都是正相關。拆開來看可以發現胰島素抵抗程度跟血脂紊亂的關係要比與高血壓的關係密切得多。因此在糖尿病患者當中，胰島素抵抗的程度不單是跟糖尿病有關，而且跟它合併的其他代謝病有一定的關係。現在常用計算HOMA—IR來評價正常人的胰島素抵抗的敏感性。但是最近有人提出HOMA—IR主要是用空腹血糖和胰島素來換算的，空腹血糖的產生主要來自肝糖代謝，因此認為這個公式主要計算肝臟胰島素的敏感程度，所以最近又提出WB—ISI，即全身胰島素敏感性。WB—ISI隨著糖尿病伴隨著的代謝病的個數的增加而降低。我們檢測的結果提示WB—ISI並不比HOMA—IR優越。而且測WB—ISI要用OGTT，做OGTT在群體調查中不太方便，但空腹血糖則更方便。並且由我們所做的數據看，WB—ISI和HOMA—IR好像呈鏡像反應。
簡單說一說胰島素抵抗跟心血管病的關係。第一、現在逐漸認識到高胰島素血症是心血管病的一個危險因素。但還存在一些爭議，比如1型糖尿病的治療按照胰島素的常規應用方式，無論是用正規胰島素、或者是用短效加上中效胰島素的治療，都不能完全摸擬正常的生理狀況，所以1型糖尿病病人的血糖水平往往偏高，但是從來沒有一個統計數據說1型糖尿病心血管患病率比2型糖尿病高。第二、就是胰島素的水平跟心血管患病率之間的關係的認識上仍有分歧，發現低胰島素血症心血管患病率也是增高的。我們現在只能認為部分數據表明高胰島素血症跟心血管發病有關。這是一個空腹胰島素的數據。胰島素的水平增高，心血管的發病也增加。紫色的柱狀圖表示包含有高血脂的危險因素，綠色的則沒有高血脂，但是無論伴不伴有高血脂的危險因素，發病率都是隨著胰島素的高低而變化的。 通過一個樣本數量不大的研究，了解了葡萄糖的代謝與通過做冠狀動脈造影所顯示的冠狀動脈狹窄程度的關係，結果提示周圍組織攝取葡萄糖越少即胰島素抵抗越重，狹窄的冠狀動脈數目越多、程度越重。 最後講一下代謝綜合症和體脂增多、之間的關係。用Logistic回歸分析中國人的代謝綜合征的獨立影響因素，看究竟是什麼因素對代謝綜合症有影響。第一個模式是分析年齡、性別、BMI、體脂對代謝綜合症的影響。依據計算的ORT(比數比)，從概率P可見年齡、中心性肥胖等體脂的增多都參與了代謝綜合症。在第二個模式里，將胰島素抵抗以HOMA-IR形式引入回歸，可以看到年齡因素的影響仍然保存，但程度縮小了。而全身或局部體脂因素的P＞0.05 ， HOMA-IR參與了代謝綜合症。這個研究分析表明體脂因素對代謝綜合症的影響是通過胰島素髮揮的。
代謝綜合征中增加心血管病變危險性的各成分之間的相互關係
最後說一下這些危險因素之間的關係。無論是全身或是局部性肥胖，都是通過組織對胰島素的敏感性的改變或者胰島素抵抗來影響代謝系統的。胰島素抵抗比無危險因素者明顯。這些因素都影響動脈粥樣硬化，腦、心周圍血管粥樣硬化的發生。在每一個階段都有遺傳因素的作用，那麼遺傳跟環境因素這兩個哪個重要，事實上遺傳因素是土壤，環境因素是肥料，既要有土壤又要有肥料才會長出這些代謝綜合症來，缺一不可。
病歷分析
病歷分析
魏某,女,３８歲,１９９９年９月５日初診。糖尿病史１２年余,使用胰島素治療史３年余,血糖曾一度控制良好,但自就診前約年半的時間,血糖開始波動,並逐漸上升,隨之逐漸增加胰島素的用量已至100u/日,但其空腹血糖高低不穩,一般常在9～18 mm/L之間波動,但又間或出現低血糖,曾檢查OGTT和胰島素釋放功能,示胰島素釋放曲線延緩,曾配合雙胍類和糖苷酶抑製劑治療,可緩解病情,但病人因慮其腎臟病變而求中藥治療。就診時病人表現口乾而苦,頭暈頭痛,但無多飲和飢餓感,常感乏力,食後脘滿,四肢沉重,手足不溫,雙踝輕度浮腫,.大便偏干, 夜尿頻繁,舌質淡略紫而嫩,邊尖紅,苔微黃膩而干。檢查胰島素含量和胰島素抗體及相關項目,示空腹胰島素濃度為30ug/mL，抗體陽性,胰高血糖素增高,尿常規示尿蛋白（+++）,尿糖（++）, BP：24/13.3KPa（180/100mmHg）。診斷考慮為糖尿病腎病、高血壓伴胰島素抵抗。中醫辯證為消渴病並發眩暈腰痛。辯證：腎脾兩虛，樞機不利。治則以補腎健脾,疏利少陽。方葯選八味丸合逍遙散加減：生熟地各
推薦閱讀：
※心腦管家：看這六種癥狀，是心血管疾病猝死的前兆！
※心血管病人冬季保健10大秘笈
※血管堵塞先別慌！常吃8種鹼性食物，幫你疏通血管遠離心血管疾病
※心梗治療最佳治療方法