腫瘤形成早期癌細胞已擴散出去
癌細胞從初生的腫瘤中開始轉移的時間比科學家們長期認為的時間還要早；而且早期的癌細胞比晚期的更容易在遠端形成致命性轉移，如在大腦或骨骼。兩項相關的研究結果發表在本周的Nature雜誌上。
這些研究第一次從細胞分子學角度解釋早期轉移是如何發生的，也解釋了很多當前所謂的早期診斷和治療並不能阻止癌症造成的死亡：所謂的「早」其實已經晚了。
為什麼這個發現很重要？
我們對癌症的認知一直是這樣的：當細胞獲得使癌症變得惡性的基因突變後，細胞的增殖不受控制，而最終形成腫瘤。形成腫瘤的細胞會不斷再累積其它突變，一些突變會讓這些細胞轉移到血流中，到達遠端器官，形成惡性克隆。這些轉移是導致90%癌症死亡的原因。
但是這兩篇關於乳腺癌的最新研究認為這個認知是錯誤的，或者至少它不能適用於所有的癌症。這些最新研究發現是對我們所認為的癌症是如何擴散和轉移的一個巨大挑戰，其中一篇文章的作者Julio Aguirre-Ghiso說。
這些發現很有可能使癌症中最令人沮喪的神秘事物更加清楚的展示出來。
例如，為什麼早期診斷如乳房X線抑或更先進的技術如核磁共振成像不能挽救更多的生命？這是因為，當腫瘤可以在顯微鏡下觀察到時，癌細胞已經形成轉移。當一個腫瘤可以被檢測到時，它們可能已經在遠端位置埋下了致病性轉移的種子，Aguirre-Ghiso博士說。
這些新的發現也可以解釋為什麼被認為是精準治療最成功的靶向藥物相比化療並不能使大部分患者活得更長一些。這些藥物破壞引起增殖的分子機制，對這一過程醫生們可以通過組織切片鑒定出來。但是如果癌細胞在可以被組織切片觀察到前已經發生轉移，這時，細胞有很多時間可以在遠端器官進化不同的突變以達到增殖的目的。
你將會想了解以下內容
早期的一些研究已經暗示一些癌細胞在腫瘤被檢出前就已經發生轉移。一項2008年小鼠研究發現在乳房腫瘤形成前數月癌細胞就已經到達了骨髓。一項2011年的研究發現在30個非侵襲性乳腺癌女性患者中，有8個人的骨髓中已有癌細胞。在一項2015年的研究報道發現8%的非侵襲性乳腺癌中已經發生轉移，儘管非侵襲性意味著惡性腫瘤細胞不會進入血流和重要的器官。
這兩篇新研究第一次鑒定癌細胞是如何在腫瘤形成前擴散的。也解釋了長久懸而未決的問題，即為什麼5%的癌症患者有轉移，但是卻沒有原始腫瘤，稱之為「不明原發灶腫瘤」。因為惡性腫瘤細胞在原始腫瘤被檢測之前就已經形成轉移。
追究根源
最新研究的研究對象是實驗室小鼠。這個研究發現在攜帶人類乳腺癌基因HER2的小鼠中，在腫瘤可以被檢測到前，激素孕酮在它們形成時就激發腫瘤細胞的轉移。這些早期的細胞比之後的癌細胞更加容易形成轉移。
Aguirre-Ghiso發現一個叫p38基因可以阻礙癌細胞形成腫瘤。當p38沉默，且HER2被激活時，這樣可以激發一些分子，最終將癌細胞轉移到血液中、肺中和骨中。
但是有一點需要謹記
我們仍然需要看是否在乳腺癌以外的其它癌症中也存在這樣的早期轉移現象。奇怪的是，這樣的現象確實在一些癌症中存在，如黑色素瘤和前列腺癌。
看看他們在討論什麼
癌症生物學家Cyrus Ghajar認為這項研究中的數據是非常令人信服的。他說，這項研究有一個重要的啟發，那就是激素替代療法與孕酮誘發轉移有關，這意味著絕經後注射孕酮是一個不好的主意，它在理論上很有可能為乳腺癌的進一步惡化加油助力。
生物學家Tyler Jacks說，毫無疑問，這是一件非常有意思的工作，傳統的觀念認為轉移發生得晚，這就對早期診斷和靶向治療提出了挑戰。轉移的突變經常是相似的但是並不完全相同，那麼就有一個問題，多相似才算相似呢？
結語
Aguirre-Ghiso博士說，大部分患者在診斷為癌症時已經有轉移癌細胞，這是非常令人沮喪的。但是還是有積極的一面的，這些轉移癌細胞一開始並沒有激活細胞的增殖程序，因此人們還是有機會通過攻擊這個弱點進行干預，而這些需要依靠更多新的基礎研究方法去發現。
Julio A. Aguirre-Ghiso. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2 mammary cancer.Nature, 2016; DOI: 10.1038/nature20609
Christoph A. Klein. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer. Nature, 2016; DOI:10.1038/nature20785
（雲健康基因 2016-12-16）
▲Julio A. Aguirre-Ghiso教授
早期的癌細胞比晚期的更容易在遠端形成致命性轉移
據統計，癌症導致的死亡，有90%是腫瘤的轉移導致的。在大部分人看來，腫瘤的轉移過程大概是這樣的：某些細胞在增殖的過程中出現突變，導致細胞生長失控，形成腫瘤；腫瘤細胞在不斷分裂增殖的過程中，新的基因突變不斷積累，直到某一天，有些腫瘤細胞意外獲得了跟轉移有關的基因突變，腫瘤細胞就表現出侵襲性；它們順著血管隨處擴散，轉移到合適的器官，是為癌症。
目前在各國紛紛開展的「癌症登月計劃」，也是以這個理論為基礎展開的。大家都想通過對原發病灶的深度測序，達到理解、攻克和預測腫瘤治療中出現的耐葯問題。當然，如果在其他組織器官形成轉移灶的擴散癌細胞，是來自我們測序取樣時的那個腫瘤組織倒也罷了。然而，從2002年開始，陸續有研究表明(1-4)，癌細胞在腫瘤形成非常早期的時候，就離開原發病灶，到其他組織器官獨立安營紮寨了。這意味著什麼恐怕也不用我多講。
可是學界一直以來並不清楚腫瘤細胞這種超早期轉移背後的秘密，這樣一來也就沒辦法找對策。終於，12月14日，來自美國紐約的西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai，ISMMS）的Julio A. Aguirre-Ghiso教授團隊(5)和德國雷根斯堡大學（University of Regensburg）的Christoph A. Klein博士團隊(6)，聯合在《自然》雜誌在線發表兩篇文章，第一次闡明了癌細胞早期散播的機制。
讓人震驚的是，他們還發現，在腫瘤形成早期就擴散出去的癌細胞，它在轉移灶的定殖能力比腫瘤形成後散播出去的癌細胞更強。這簡直顛覆了我們一貫以來對腫瘤轉移的認識。這意味著，我們應該將目光更多的集中在腫瘤發生的早期階段，研究已經成熟的腫瘤，可能並不能從根本上解決問題。Fred Hutchinson 癌症研究中心的Cyrus M. Ghajar和勞倫斯伯克利國家實驗室的Mina J. Bissell聯合在《自然》上撰文評價了他們的這一重要研究進展(7)。
打個不太恰當的比方。我們在給創業公司分類的時候，經常用阿里系、騰訊系、華大系等詞，把一些公司歸類。這些創業公司的創始人和核心團隊大多是在阿里、騰訊和華大已成氣候的時候出來創業的，所以這些公司身上多多少少都有阿里、騰訊和華大的影子，我們甚至能在沒見著公司的時候，說出幾個他們可能具備的特點。
但是那些在阿里、騰訊和華大只有十幾個人時候，就離開創業的人，他們後來創辦的公司，我們是沒辦法根據阿里、騰訊和華大評判的。而且這些人，如果一旦創業成功，往往各個系的後來者那也是沒法比的。道理說出來就很簡單，但是科學家們卻鑽研了十多年。
那Aguirre-Ghiso教授團隊和Klein博士團隊是如何發現這個秘密的呢？
首先，早在2003年的時候，Klein博士團隊在乳腺癌研究中發現，散播在骨髓中的乳腺癌細胞的基因突變比原始病灶的癌細胞少很多(2)。這就意味著這些擴散出來的癌細胞出來的比較早啊，而且是在獨立進化。
他們還找到了更多的證據證明，癌細胞的擴散實際上是伴隨著腫瘤發生髮展全過程的。例如，20%-30%被診斷為「非侵襲性」乳腺癌患者的骨髓里可以找到散播的癌細胞(8)。還有8%的「非侵襲性」乳腺癌會在離乳腺很遠的發作(9)。而且，在所有的癌症患者中，還有5%左右的患者是找不到原發病灶的。這些證據至少能間接證明在腫瘤形成的早期，就已經有癌細胞擴散出去了。
在癌基因Her2過表達驅動的乳腺癌模式小鼠體內，科學家還發現，在小鼠才4周大的時候，小鼠的骨髓內就有擴散的癌細胞，而此時小鼠體內的癌基因Her2也才表達不久。而且這個時候的乳腺癌變，也只能通過電子顯微鏡看出來，在接下來的14周里才能發展成可觸知的腫瘤(1)。這顯然是直接證明了，的確存在癌細胞的超早期擴散。
早期的時候，擴散的癌細胞侵襲性並不強，而且這個即將長腫瘤的地方甚至都沒有血管，這些癌細胞是如何穿越重重細胞，進入血管到達骨髓的呢？
顯然，Aguirre-Ghiso教授團隊和Klein博士團隊，此時的使命就是找到癌細胞早期擴散的機制。當然這個基礎研究只能在模式小鼠里做，他們選擇的也是癌基因Her2過表達驅動的乳腺癌模式小鼠。
Klein博士團隊的課題負責人Hedayatollah Hosseini，在小鼠長到9周之前，取出小鼠乳腺導管的上皮細胞，分析上皮細胞的基因表達情況(6)。Hosseini發現是孕激素（progesterone）導致了癌細胞的擴散。乳腺導管上皮細胞有兩種，一種有孕激素受體，一種沒有。有孕激素受體的上皮細胞，在孕激素的刺激下，會分泌兩種特殊的蛋白質（WNT4和RANKL），正是這兩種蛋白質誘導沒有孕激素受體的細胞脫離了乳腺導管，最終進入骨髓。
然而，Hosseini發現，隨著腫瘤體積的不斷增大，Her2蛋白不斷積累，孕激素的作用受到抑制，腫瘤就從擴散狀態切換到增殖狀態。
▲早期的腫瘤還不是很明顯（7）。a，Hosseini等發現的機制，孕激素刺激有孕激素受體的上皮細胞（棕色小圓點）分泌WNT4和RANKL蛋白，促進沒有孕激素受體的上皮細胞（土黃色小圓點，藍色細胞）脫離乳腺導管，進入骨髓；b，Harper等發現的機制，Her2蛋白導致WNT蛋白增多，大量的WNT抑制p38蛋白的形成，導致沒有孕激素受體的乳腺導管上皮細胞（紅色）與周圍細胞連接鬆動，脫離組織，進入骨髓。
Aguirre-Ghiso教授團隊的課題負責人Kathryn L. Harper在平行的實驗中發現了另一個機制(5)。小鼠體內表達的Her2蛋白會激活WNT蛋白，使WNT大幅增加；增加的WNT又抑制了p38蛋白的表達；而這個p38蛋白的作用就是加強細胞之間的聯繫，讓細胞不脫離乳腺導管。由於p38蛋白受抑制，乳腺導管上皮細胞以早期癌細胞的形式進入了骨髓。
這兩個團隊還發現一個奇怪的現象，當把早期擴散的癌細胞和晚期擴散的癌細胞放到乳腺導管里時，早期擴散的癌細胞形成新病灶的能力比晚期擴散的癌細胞差。但是在轉移部位形成病灶的能力，恰好是反過來的。
不過，這種機制目前還是在Her2驅動的乳腺癌中發現的，在其他類型的癌症中是否有這個現象，還需要進一步的研究，不過他們已經為後續的研究搭好了框架。在那些已經觀察到存在早期癌細胞擴散的癌症（皮膚癌和胰腺癌）里，科學家可以儘快確定相關機制。
▲晚期腫瘤也有癌細胞擴散到骨髓，但是這些癌細胞在骨髓的定殖能力顯然不如早期就擴散過來的癌細胞（7）。
Hosseini已經在人體中證實，早期擴散的癌細胞與原發病灶的癌細胞在分子水平上存在著顯著的差異。因此Ghajar和Bissell表示，研究人員應該儘快從患者體內分離足夠的早期擴散癌細胞，並做深入的研究分析。
更讓人感到擔心的是，現在的靶向治療是利用原發病灶的信息開發來的，這極有可能使早期就擴散出去的癌細胞逃過藥物的打擊，這也可能是癌症容易複發和產生耐藥性的深層次原因之一。
另外，這也對我們的癌症早篩體系提出了挑戰。如果癌細胞的擴散是伴隨著腫瘤的發生和形成全過程，如果不搞清楚早期擴散的癌細胞的特性，那麼癌症早期篩查的意義又在哪裡？畢竟，這個擴散過程應該遠遠早於現在我們定義的癌症早期。
「絕大多數患者被診斷為癌症時，癌細胞其實已經擴散了，」Aguirre-Ghiso教授在接受STAT採訪時說，「這真是一個壞消息。但是我們還有機會幹預，因為這個擴散出去的癌細胞並不會立即發作。」Aguirre-Ghiso教授團隊正在尋找控制早期擴散出去癌細胞的開關。
對於攜帶Her2基因突變的女性（有25%的乳腺癌患者攜帶該突變），研究人員在接受COSMOS採訪時建議，從目前的研究進度來看，她們可以考慮定期監測血液中的異常細胞。盡量儘早發現癌症的侵犯。
參考資料：
【1】Hüsemann Y， Geigl JB， Schubert F， Musiani P， Meyer M， et al. 2008. Systemic Spread Is an Early Step in Breast Cancer. Cancer Cell 13：58-68
【2】Schmidt-Kittler O， Ragg T， Daskalakis A， Granzow M， Ahr A， et al. 2003. From latent disseminated cells to overt metastasis： Genetic analysis of systemic breast cancer progression. Proceedings of the National Academy of Sciences 100：7737-42
【3】van de Wouw AJ， Janssen-Heijnen MLG， Coebergh JWW， Hillen HFP. 2002. Epidemiology of unknown primary tumours； incidence and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands， 1984–；1992. European Journal of Cancer 38：409-13
【4】Rhim Andrew D， Mirek Emily T， Aiello Nicole M， Maitra A， Bailey Jennifer M， et al. 2012. EMT and Dissemination Precede Pancreatic Tumor Formation. Cell 148：349-61
【5】Harper KL， Sosa MS， Entenberg D， Hosseini H， Cheung JF， et al. 2016. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2 mammary cancer. Nature advance online publication
【6】Hosseini H， Obradovi？ MMS， Hoffmann M， Harper KL， Sosa MS， et al. 2016. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer. Nature advance online publication
【7】Ghajar CM， Bissell MJ. 2016. Metastasis： Pathways of parallel progression. Nature advance online publication
【8】S？nger N， Effenberger KE， Riethdorf S， Van Haasteren V， Gauwerky J， et al. 2011. Disseminated tumor cells in the bone marrow of patients with ductal carcinoma in situ. International Journal of Cancer 129：2522-6
【9】Narod SA， Iqbal J， Giannakeas V， Sopik V， Sun P. 2015. Breast cancer mortality after a diagnosis of ductal carcinoma in situ. JAMA Oncology 1：888-96
（來源：BioTalker 奇點網 2016-12-15）
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