Cancer cell、Cell、Nature接連喜訊，維生素C再次登上抗癌「神壇」！

維生素C，大家再熟悉不過了。

在生活中我們經常發生這樣的對話：

A：「我好像要感冒了」

B：「吃點維C吧」

A：「我的嗓子有點發炎」

B：「吃點維C吧」

......

在我們生活中，維C就如同萬能良藥一樣的存在。

然而很少有人清楚是誰把維生素C帶入我們的生活。

這一切源於兩次諾貝爾獎的獲得者—Linus Pauling教授。

1970年，Pauling教授發表文章《維生素C與感冒》，推薦大眾每天攝入3000毫克維生素C（日攝入推薦量的50倍）。Pauling教授認為感冒會很快消失，成為歷史腳註。之後，Pauling教授又在Oncology發表論文認為維生素C可以治療癌症。

一時間大眾紛紛效仿，截止20世紀70年代中期，5000萬美國人聽從了他的建議。據統計2012年有一半美國人在服用維生素。

然而後來一系列的臨床試驗均不支持維生素C的抗癌效果，致使科學家紛紛質疑Pauling教授的研究，不幸的是1994年Pauling教授也死於前列腺癌，這一切給維生素C的抗癌記蒙上了一層揮之不去的陰影。

直到2015年Science發表文章證明維生素C可以提高細胞中的活性氧水平（ROS），抑制癌細胞的有氧糖酵解，有效的殺傷由KRAS和BRAF基因突變導致的結腸癌細胞[1]。

Jihye Yun et al., Science 2015

可喜的是今年4月10日Cancer cell上發表的一項臨床試驗，證明給予腦癌和肺癌病人注射800~1000倍的維生素C是安全的，並且可以改變細胞內的Fe代謝，誘導活性氧的產生，致使癌細胞內特異性的DNA損傷引起癌細胞死亡，達到有效治療癌症的作用[2]。治療後患者的生產期明顯延長，腫瘤明顯變小（見下圖）。

Joshua D. Schoenfeld et al., cancer cell 2017

近期來自美國紐約大學醫學院的Iannis Aifantis教授和來自霍華德·休斯醫學研究所的Sean J. Morrison教授相繼分別在Cell（8月17日）和Nature（8月21日）雜誌上發表文章證明維生素C對控制血液腫瘤發生和治療的作用[3, 4]。

Iannis Aifantis Sean J. Morrison

兩篇文章都發現維生素C調控造血幹細胞的增殖和血液腫瘤的發生，但在思路上是有差異的。

Cell文章：

之前的研究發現TET2基因突變在血液腫瘤中是很常見的[5]，作者假設如果我們可以把腫瘤細胞中TET2基因表達給恢復的正常水平，是否可以導致腫瘤的死亡呢？如果這個方法可行的話，那就可以做到對腫瘤細胞的特異有效殺傷達到治療作用。

聰明的作者首先設計了四環素誘導調控的TET2 shRNA，實現對TET2基因表達水平的實時調控（下圖左）。造血幹細胞在TET2敲低後增殖增加，而加入四環素抑制其shRNA表達是TET2表達恢復後，明顯抑制了造血幹細胞的增殖（下圖中），促進了細胞的凋亡（下圖右）。

之前的研究發現維生素C調控TET的酶活性[6]，因此作者用維生素C處理Tet2-/-小鼠發現，維生素C可以明顯抑制了造血幹細胞的增殖（下圖左），減少白細胞的水平（下圖右），抑制血液腫瘤的發生。

Nature文章：

之前的研究發現代謝通路上的酶發生突變，會改變幹細胞的命運[7]，並且容易引發腫瘤的發生[8]。因為，代謝的酶突變之後首先會影響代謝產物的量，因此作者懷疑代謝物的量變化可能也會導致幹細胞命運的變化。

作者利用代謝組學的方法檢測發現，在造血幹細胞中維生素C的含量會隨著其分化降低（下圖b），同時其受體slc23a2表達水平也隨著其分化降低（下圖c）。當維生素C合成酶Gluo敲除導致維生素C的水平很低時，造血幹細胞數量會明顯增多（下圖d, e）。

因為造血幹細胞增加，可能導致克隆造血癌。因此作者研究維生素C缺乏時是否會促進血液腫瘤的發生，當維生素C合成酶Gulo敲除後會明顯的促進腫瘤的發生，其生存期明顯變短（下圖左，黃線）。而在小鼠發生血液腫瘤之前餵食維生素C，可以明顯的抑制腫瘤的發生（下圖右，藍線相比紅線）。在小鼠發生血液腫瘤之後餵食維生素C，可以明顯起到治療效果（下圖右，紫線相比紅線）。

這兩篇文章結合之前的研究，又進一步證實維生素C對腫瘤的發生和治療有著重要的作用。

雖然關於維生素C是否可以預防和治療癌症存有爭議，但是其對於癌症的基礎研究和治療具有很大的意義，相信未來在無數科研工作者的努力下，維生素C的抗癌效果會有定論。

參考文獻：

[1] Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K et al. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science2015 Dec 11;350(6266):1391-6.

[2] Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M et al. O2- and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate. Cancer cell2017 Aug 14;32(2):268.

[3] Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J et al. Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression. Cell2017 Aug 16.

[4] Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM et al. Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis. Nature2017 Aug 21.

[5] Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, James C, Trannoy S, Masse A et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. The New England journal of medicine2009 May 28;360(22):2289-301.

[6] Young JI, Zuchner S, Wang G. Regulation of the Epigenome by Vitamin C. Annual review of nutrition2015;35:545-64.

[7] Garaycoechea JI, Crossan GP, Langevin F, Daly M, Arends MJ, Patel KJ. Genotoxic consequences of endogenous aldehydes on mouse haematopoietic stem cell function. Nature2012 Sep 27;489(7417):571-5.

[8] Mihaylova MM, Sabatini DM, Yilmaz OH. Dietary and metabolic control of stem cell function in physiology and cancer. Cell stem cell2014 Mar 06;14(3):292-305.

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