國際幹細胞科研領域的牛人們

08-01

榜樣的力量是無窮的。每個領域都有取得傑出成就的成功人士，他們也是後生崇拜學習的偶像。科研領域也不例外。作為目前最熱門的研究領域--幹細胞，該領域的大牛都有誰？他們都在做什麼？筆者總結了一下這個領域的牛人，分為國際篇、華人篇和國內篇三部分介紹。

本文僅代表筆者的個人觀點，歡迎補充。

一、國際篇

山中伸彌（Shinya Yamanaka）http://www.gladstone.ucsf.edu/gladstone/site/yamanaka/

5年前，提起Shinya Yamanaka，可能只有做胚胎幹細胞的人略有耳聞，而現在他的名字在科研領域可謂是家喻戶曉。雖然在iPS之前，他也做出了一些重要的工作，如發現Nanog和Eras在小鼠胚胎幹細胞中的作用(2003，Cell；2003，Nature)，但這些跟iPS相比，再好的工作光芒都會被掩蓋，即使是CNS（Cell，Nature，Science）級別的工作。傳統的觀點認為核移植是獲得個體特異的多能幹細胞的主要途徑，但該方法技術難度高，成功率低，至今沒有獲得人的核移植胚胎幹細胞。筆者至今仍記得2007年初（剛進實驗室）看到Shinya Yamanaka於2006年發表在Cell上關於iPS的論文時的興奮心情。我立刻意識到這項工作的重要性，雖然他們最初的結果並不完美，當時獲得的iPS細胞按現在的標準只能算是半成品，因此部分人對這項工作的看法是半信半疑。直到一年後，Shinya Yamanaka和Rudolf Jaenisch同時在Nature上報道獲得可以生殖系傳遞的iPS細胞，基本上打消了人們對這個發現的質疑，而隨後越來越多的工作進一步證實這個發現。雖然這兩年內他的產出不多（2010年有分量的工作只有一篇PNAS），但僅憑2006年那篇論文已經使他成為諾貝爾獎最熱門的候選人。

Rudolf Jaenisch http://www.wi.mit.edu/research/faculty/jaenisch.html

提到Rudolf Jaenisch，在幹細胞領域可謂是人盡皆知。1967年從德國慕尼黑大學獲得博士學位，現就職於美國麻省理工學院（MIT）的whitehead 研究所，他是該研究所的創始人之一。Rudolf Jaenisch在一系列領域都做出了有影響的工作，包括基因敲除小鼠、表觀遺傳學研究、核移植、iPS等，並將這些領域的幾乎所有的重要問題都解決，唯一的遺憾是自己開創的領域不多。筆者有幸聽過一次他的講座，也同他有過簡短的交談，給人總體印象是一個典型的德國人，比較嚴肅。他曾經擔任過國際幹細胞學會的主席。

他的許多學生都成為優秀的科學家，如諾華（中國）生物醫學研究有限公司的副總裁李恩；近年內的學生有哈佛大學的Konrad Hochedlinger、Alex Meissner 和Kevin Eggan、斯坦福大學的Marius Wernig以及即將去以色列任職的Jacob Hanna等。他的學生無疑是最成功的"牛二代"。

Austin Smith http://www.cscr.cam.ac.uk/research/smith/smith.html

Austin Smith於1982-1986年在愛丁堡大學獲得博士學位，之後在牛津大學完成博士後訓練。1990年，他在愛丁堡大學基因組研究中心獲得職位，1996年成為該中心主任，並將該中心發展成英國第一個幹細胞研究所。2006年，他前往劍橋大學。目前是威爾卡姆幹細胞研究信託中心（Wellcome Trust Centre for Stem Cell Research）主任。Austin Smith在小鼠胚胎幹細胞領域做出一系列傑出的工作，如闡明Oct4在維持胚胎幹細胞多能性中的作用（1998，Cell；2000，Nat Genet）；和Yamanaka同時發現Nanog在維持胚胎幹細胞多能性中的作用（2003，Cell）；闡明Lif/Stat3和BMP/Id通路在維持胚胎幹細胞多能性中的作用；提出多能性的ground state理論（2008，Nature）並應用其首次建立大鼠的胚胎幹細胞系（2008，Cell）。

和Rudolf Jaenisch一樣，他的許多學生都成為優秀的科學家，如日本RIKEN發育生物學中心的 Hitoshi Niwa、南加州大學的應其龍、威爾卡姆幹細胞研究信託中心的Jennifer Nichols和José Silva等。小鼠胚胎幹細胞領域的Austin Smith和人胚胎幹細胞領域的James A Thomson是胚胎幹細胞領域公認的兩位大牛，Austin Smith在小鼠胚胎幹細胞領域的成就至今無出其右者。奇怪的是，他的研究領域只涉及小鼠胚胎幹細胞。筆者曾有幸聽過一次他的關於ground state理論的講座，該理論也是他的得意之作。如果該理論能在嚙齒類以外的物種得到證實，筆者認為他應該獲得諾貝爾獎。

James A Thomson http://www.anatomy.wisc.edu/faculty_thomson.html

少林和武當是武俠小說里武學的至高境界的象徵。如果Austin Smith在小鼠胚胎幹細胞領域的造詣使其成為"少林方丈"的話，James A Thomson在人胚胎幹細胞領域的成就使其成為當之無愧的"武當掌門"。1981年Martin Evans和Gail Martin分別建立了小鼠胚胎幹細胞系，而該項成果也讓Martin Evans和另外兩位科學家獲得了2007年的諾貝爾獎。1995年和1998年，James A Thomson分別在世界上首次建立猴和人的胚胎幹細胞系（1995，PNAS；1998，Science），而正是由於人胚胎幹細胞系的建立才產生了再生醫學的概念，使幹細胞研究這麼熱門。筆者認為人胚胎幹細胞能夠廣泛應用到臨床之日，便是James A Thomson獲得諾貝爾獎之時。在建立人胚胎幹細胞系之後，James A Thomson在人胚胎幹細胞培養體系的優化、遺傳操作、維持多能性及分化的分子機制等領域做出了開創性的工作。

他比較成功的學生有貝勒醫學院的Thomas Paul Zwaka；研發出著名的成分明確、無飼養層人胚胎幹細胞培養基（TeSR/mTeSR）的威斯康星大學的Tenneille E. Ludwig，康涅狄克大學健康中心（University of Connecticut Health Center）的Xu Ren He，人iPS細胞最早建立者之一的俞君英以及中科院廣州生物醫藥與健康研究院的潘光錦和中科院生物物理研究所的馬躍等。

Richard Young http://web.wi.mit.edu/young/young.html

當下生物醫學研究的一個重要特點是技術手段的革新非常快，人類基因組計劃完成後，組學水平的研究使從整體水平認識生命過程成為可能。Richard Young在這方面尤其是利用組學工具研究幹細胞做出重要貢獻。早在2005年，他的實驗室在Cell上首次報道人胚胎幹細胞中三個維持多能性的重要基因Oct4，Sox2和Nanog在全基因組上的結合情況，揭示這三個基因協同作用維持胚胎幹細胞多能性的分子機制，並提出核心轉錄因子調控網路的概念，突破了研究單個基因在幹細胞中作用的限制，開創了從整體水平了解幹細胞複雜調控機制的新時代。他的比較出色的學生有MIT的Laurie A. Boyer等。

Janet Rossant http://www.sickkids.ca/aboutsickkids/directory/people/r/janet-rossant.html

生命如何從一個受精卵發育成具有複雜結構的個體這個問題一直吸引著眾多科學家。目前對哺乳動物發育過程的了解最清楚的要算早期發育，而Janet Rossant在這方面做出的貢獻有目共睹，該領域最好的綜述也都出自她手。她首次建立滋養層幹細胞，對小鼠早期發育中的譜系建立、體軸形成、循環系統的發育等作出重要貢獻。

Allan C. Spradling http://www.hhmi.org/research/investigators/spradling.html

幹細胞的特性由細胞內特定表達的基因和胞外信號共同調控，而幹細胞周圍的細胞及其分泌的信號分子構成了幹細胞的微環境（niche）。Allan Spradling的實驗室利用果蠅的生殖幹細胞作為模型，詳細闡述了其微環境，加深了對幹細胞複雜調控的認識。此外，Allan Spradling也是卵細胞發育領域的權威，尤其是果蠅和小鼠這兩種重要模式生物卵細胞的發育。他比較出色的學生有Stowers研究所的Ting Xie等。

Gordon Keller http://www.uhnresearch.ca/researchers/profile.php?lookup=12091

幹細胞要應用到臨床，首先必須分化成功多能細胞， Gordon Keller是這方面的專家，該領域最好的綜述基本上都是他寫的。Gordon Keller在多能幹細胞的定向分化（尤其是血細胞）及該過程中的信號通路調控做出傑出的貢獻，提出體外分化要遵循體內發育機制的原則。Gordon Keller於2005-2006年擔任國際幹細胞學會主席。

Irving Weissman http://med.stanford.edu/profiles/Irving_Weissman/

造血幹細胞是研究的最清楚的一類幹細胞，幹細胞的概念最初也源自對造血幹細胞的研究。Irving Weissman是該領域的先驅者，在闡明造血幹細胞如何分化成成熟血細胞及該過程中的分子調控機制方面作出重要貢獻。Irving Weissman曾擔任國際幹細胞學會的主席。

Douglas A. Melton http://www.mcb.harvard.edu/melton/

Douglas Melton是胰腺發育領域無可爭議的權威，在闡明胰腺發育的分子機制及多能幹細胞向胰腺β細胞分化做出重要貢獻，繼iPS之後首次報道直接將胰腺α細胞轉分化為β細胞，掀起轉分化研究的浪潮。

Azim Surani http://www.gurdon.cam.ac.uk/surani.html

原始生殖細胞是一類特殊的細胞，它是精子和卵細胞的前體細胞，同時原始生殖細胞在特定條件下可以重編程為具有多能性的胚胎生殖細胞。Gurdon研究所的Azim Surani是原始生殖細胞研究領域的權威，在該領域做出重要貢獻，如闡明Blimp1/Prdm1在原始生殖細胞發生過程中的作用等。

George Q. Daely http://www.hsci.harvard.edu/node/700

哈佛醫學院的George Daely在多能幹細胞維持全能性的分子機制研究、多能幹細胞向造血細胞分化等領域都作出重要貢獻。其實驗室是最早建立人iPS細胞及病人來源iPS細胞的實驗室之一。George Daely於2007-2008年擔任國際幹細胞學會主席。

Sean J. Morrison http://www.lsi.umich.edu/facultyresearch/labs/morrison/pi

Sean Morrison在造血幹細胞和神經幹細胞領域做出了重要貢獻。

Konrad Hochedlinger http://www.hsci.harvard.edu/people/konrad-hochedlinger-phd

Konrad Hochedlinger無疑是國際幹細胞界最耀眼的新星，被國際幹細胞學會評為2009年度傑出年輕科學家。當他是Rudolf Jaenisch的學生時，就在核移植領域做出重要貢獻，如從終末分化的血細胞克隆小鼠。自己做導師後，在iPS這一新興領域做出一系列重要貢獻，如優化得到iPS的方法（減少重編程因子，使用非整合載體）；闡明p53在重編程中的重要作用；發現iPS細胞中印跡基因異常沉默跟其發育潛能的關係；與George Daely的實驗室同時揭示來源細胞影響得到的iPS細胞的特性，提出表觀遺傳記憶的概念。

二、華人篇

當今，華人科學家在科學界佔有重要地位，在幹細胞研究領域也不例外。許多科學家在他們的領域取得重要成果，有些甚至是該領域的權威。下面列舉一些代表性人物。

Kenneth R. Chien http://www.hsci.harvard.edu/node/698

心血管疾病在各種致死因素中排在第一位，因此關於它的發病機制及治療手段的研究一直是熱點。Kenneth Chien是該領域最出色的科學家之一，也是許多該領域最好的綜述的作者。他的貢獻包括發現isl1+細胞是心肌細胞的前體細胞，闡明心肌細胞發育的分子調控機制等。目前是哈佛大學心血管研究中心的主任。

解亭（Xie ting）http://www.stowers-institute.org/labs/xieLab.asp

解亭博士在幹細胞niche領域做出傑出的貢獻。在Allan Spradling的實驗室作博士後期間，首次通過實驗手段證實果蠅卵巢中存在生殖幹細胞的niche。目前任職於著名的Stowers研究所，在揭示生殖幹細胞niche的結構組成、參與調控的信號分子等方面做出重要的貢獻。北京生命科學研究所的襲榮文博士就曾經在解亭的實驗室作過博士後。

丁勝（Ding sheng）http://www.scripps.edu/chem/ding/

幹細胞研究中很重要的一個方向是開發可以調控幹細胞特性的小分子，而丁勝博士是該領域做的最好的科學家。在北大讀了兩年後去了加州理工學院完成本科學習，之後在著名的加州Scripps研究所獲得博士學位，博士畢業後直接在Scripps研究所建立自己的實驗室。他實驗室的工作有篩選維持胚胎幹細胞多能性的小分子，利用小分子提高重編程的效率，首次建立大鼠iPS細胞系，首次通過蛋白獲得小鼠iPS細胞等。

Ng Huck Hui http://www.med.nus.edu.sg/bioweb/huck.html

Ng Huck Hui博士目前任職於著名的新加坡基因組研究所，在胚胎幹細胞維持多能性的分子機制方面做出重要貢獻，包括發現轉錄因子Klf2，Klf4和Klf5，組蛋白甲基轉移酶Eset，組蛋白去甲基酶Jmjd1a和Jmjd2c等在胚胎幹細胞特性維持中的作用，研究胚胎幹細胞中關鍵因子在基因組上的結合位點，發現Esrrb和Nr5a2在重編程中的作用。

李林衡（Li linheng）http://www.stowers-institute.org/labs/lilab.asp

李林衡博士目前任職於著名的Stowers研究所，研究領域主要是造血幹細胞和小腸幹細胞。他的貢獻包括闡明造血幹細胞niche的結構，靜息態和激活態造血幹細胞的分子調控機制，BMP和Wnt信號通路在小腸幹細胞調控中的作用等。

應其龍（Ying qilong）http://www.usc.edu/programs/pibbs/site/faculty/ying_q.htm

應其龍博士目前任職於南加州大學。在Austin Smith實驗室作博士後期間，他作出許多重要工作，如闡明BMP通路維持小鼠胚胎幹細胞多能性的分子機制，建立小鼠胚胎幹細胞神經分化的單層法protocal等。近期內主要的工作有證實多能性是小鼠胚胎幹細胞的ground state，在國際上首次建立大鼠胚胎幹細胞系，首次獲得基因敲除大鼠。

張素春（Zhang suchun）http://stemcells.wisc.edu/faculty/zhang.html

張素春博士目前任職於威斯康星大學，是著名的WiCell研究所創始人之一。他的實驗室主要研究胚胎幹細胞（尤其是人胚胎幹細胞）的神經分化，是該領域做的最好的實驗室。他的貢獻包括首次將人胚胎幹細胞分化成神經前體細胞，將胚胎幹細胞分化成各種類型神經元及膠質細胞，研究關鍵基因（如Pax6等）在神經系統發育中的作用等。

程臨釗（Chen linzhao）http://www.hopkins-ice.org/stem/int/cheng.html

程臨釗博士目前就職於約翰霍普金斯大學，研究方向主要為胚胎幹細胞維持多能性及向血細胞分化的分子機制，近期內代表性的研究成果有：建立血細胞來源的造血系統疾病的iPS細胞系，利用鋅指酶修復多能幹細胞中的突變基因，人胚胎幹細胞向滋養層分化的分子調控機制等。

范國平（Fan guoping）http://research.mednet.ucla.edu/institution/personnel?personnel_id=45766

范國平博士目前就職於UCLA，研究方向主要為DNA甲基化和染色質重構在調控神經發育相關基因表達、神經元的功能及神經幹細胞分化中的作用。

孫毅（Sun yi）http://www.mrrc.npi.ucla.edu/ysun/index.htm

孫毅博士目前就職於UCLA，研究方向主要為DNA甲基化，組蛋白修飾，非編碼RNA在調控神經幹細胞向神經元或膠質細胞分化中的作用。值得一提的是，范國平和孫毅還是夫婦，是不多見的夫妻檔。

宋洪軍（Song hongjun）http://www.hopkins-ice.org/neuro/int/song.html

宋洪軍博士目前就職於約翰霍普金斯大學，研究方向主要為哺乳動物成體神經幹細胞及神經發生的分子機制，包括神經幹細胞分化成神經元，神經元軸突/樹突的發育、導向和突觸整合及可塑性，利用成體神經發生作為模型研究神經系統疾病。

三、國內篇

雖然近年內國家對科研投入（尤其是新興的幹細胞研究）的力度加大，國內實驗室也取得一些在國際上有影響力的研究成果，總的來說國內與國際頂尖的實驗室還有較大差距，尤其是原創性領域的開創這方面。下面列舉國內在幹細胞這塊做的相對較好的實驗室。

周琪 http://sourcedb.ioz.cas.cn/zw/zjrc/200907/t20090716_2088445.html

周琪博士目前任職於中科院動物研究所，主要研究方向為核移植和重編程。代表性的研究成果有：在國際上首次成功克隆大鼠，首次通過四倍體實驗證實小鼠iPS細胞的發育多能性，發現決定小鼠iPS細胞多能性的關鍵基因決定簇等。

裴端卿 http://sourcedb.gibh.cas.cn/zw/zjrc/200907/t20090711_2065033.html

裴端卿博士目前是中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院的院長，主要研究方向有胚胎幹細胞維持多能性的分子機制及重編程的研究。近期內代表性的研究成果有：發現維生素C可以顯著提高重編程的效率，闡明間充質表皮轉換對重編程的發生是必需的，優化建立iPS細胞的培養基，建立疾病的iPS模型等。

高紹榮 http://www.nibs.ac.cn/index.php?act=view&id=417

高紹榮博士目前是北京生命科學研究所的高級研究員，主要研究方向為核移植和重編程。代表性的研究成果有：通過四倍體實驗證實小鼠iPS細胞的發育多能性，建立疾病的iPS模型等。

襲榮文 http://www.nibs.ac.cn/index.php?act=view&id=570

襲榮文博士目前是北京生命科學研究所的研究員，主要研究方向為成體幹細胞特性維持的分子調控機制，近期內代表性的研究成果有：闡明Wingless信號通路參與調控果蠅小腸幹細胞的自我更新，Psc和Su(z)2通過調控Wnt信號通路抑制毛囊幹細胞自我更新，TSC1/2通過抑制分化維持果蠅生殖幹細胞等。

鄧宏魁 http://www.bio.pku.edu.cn/faculty/denghk/

鄧宏魁博士目前任職於北京大學生命科學學院，主要研究方向為胚胎幹細胞的定向分化和重編程，近期內代表性的研究成果有：首次建立獼猴的iPS細胞系，發現抑制p53可以顯著提高重編程的效率，建立胚胎幹細胞向胰島細胞、肝細胞、造血細胞等分化的protocal等。

金穎 http://www.ihs.ac.cn/cPI.asp?id=29

金穎博士目前是中科院幹細胞重點實驗室主任、健康科學研究所的研究員，主要研究方向有胚胎幹細胞維持多能性的分子機制及向神經細胞分化、重編程等，近期內代表性的研究成果有：首次發現維持多能性核心轉錄因子Oct4的泛素連接酶Wwp2，闡明Oct4下游基因Stk40通過激活Erk通路促進胚胎幹細胞向原始內胚層分化，發現Calcineurin-NFAT信號通路在小鼠胚胎幹細胞分化及早期發育中的作用，發現羊水細胞可以被高效重編程等。