胰腺癌免疫治療進展

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來源：中華胰腺病雜誌

作者：高軍 李平 楊柳青 王凱旋 史軍 李兆申

胰腺癌是一種預後極差的惡性腫瘤，每年全球有超過20萬人死於該病，5年生存率僅為5%。免疫療法能喚起胰腺癌患者機體的抗腫瘤免疫反應，起到治療的效果，很有可能成為治療胰腺癌的最佳手段。本文對胰腺癌的免疫調節劑治療、疫苗治療和過繼免疫治療的進展進行綜述。

一、免疫調節劑治療

免疫調節劑是一類能增強、促進和調節免疫功能的非特異性生物製品，目前治療胰腺癌主要使用的免疫調節劑有干擾素（interferon，IFN ）、白介素（interleukin，IL）。Schmidt 等應用IFNα-2b聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療胰腺腺癌患者有一定的療效，但不良反應較大。癌相關的間質幹細胞（carcinoma mesenchymal stem cells，CA-MSC）通過分泌粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）促進胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinma， PDAC）細胞的增殖、侵襲和遷移能力，因此抑制CA-MSC分泌GM-CSF可能對治療胰腺癌有利。Nobili等的一項個例報道將6000000IU重組IL-2皮下注入胰腺癌患者體內，每天2次，共3d，之後進行手術切除，雖然患者因為局部複發於手術後32個月死亡，但研究者認為IL-2可能導致大量免疫細胞浸潤胰腺癌間質，有利於延長患者的生存期。IL-1a和IL-8與胰腺癌血管生成有關，IL-6與胰腺癌進展有關，但還需要進一步驗證。

二、疫苗治療

疫苗治療是一種經典的免疫療法，現階段治療胰腺癌的疫苗有蛋白質或肽疫苗、腫瘤細胞疫苗和細菌疫苗。

1.蛋白質或肽疫苗：癌胚抗原（carcino-embryonic ontigen，CEA）是胰腺癌診斷中的首個腫瘤標誌物，敏感性平均為54%，特異性平均為79%。約80%的PDAC患者黏蛋白1（MUC1）過表達，為CEA和MUC1聯合疫苗應用提供依據。Arien等將痘病毒為載體的CEA和MUC1疫苗接種至晚期胰腺癌患者，以GM-CSF為佐劑，結果顯示接種疫苗患者的生存期為15.1個月，明顯長於未接種疫苗患者的3.9個月，而後又進行疫苗與吉西他濱聯用治療，但患者生存期沒有明顯改善。

90%以上的PDAC患者有K-ras基因突變，首個應用於胰腺癌臨床試驗的肽疫苗就是K-ras突變基因編碼的相關抗原肽疫苗。Abou-Alfa等的I/II期臨床試驗結果表明，將K-ras突變基因編碼肽段的肽疫苗與GM-CSF—起接種到48例PDAC患者（術後10例，晚期38例），43例可評估患者中25例（58%）誘導出肽類特異性免疫應答，與無免疫應答的18例患者（42%）相比，能顯著延長患者生存期（中位生存期148d比61d，P=0.0002），表明這種肽疫苗能在PDAC患者體內（甚至是晚期患者）引發免疫應答。

Hiyama等報道，95%（41/43）的胰腺癌組織中端粒酶活性呈陽性，可以作為胰腺癌疫苗治療的靶點。Bernhardt等將48例不可切除的胰腺癌患者分為高、中、低劑量3組，實施端粒酶靶向疫苗GV1001和GM-CSF聯合治療。結果顯示38例可評價患者中24例觀察到免疫應答，中劑量組的比率最高（75%），中位生存期為8.6個月，顯著高於低劑量組（P=0.006）和高劑量組（P=0.05），說明適量端粒酶靶向疫苗GV1001能延長患者生存期。但Guntum等報道，GV1001和吉西他濱聯合使用較吉西他濱單獨使用患者生存 期無明顯延長。

生存素是作用最強的細胞凋亡抑制蛋白之一，93.9%的胰腺癌患者癌組織中高表達。Kameshima等將生存素衍生肽疫苗與IFN-α聯合接種於胰腺癌患者，超過一半的患者出現免疫反應，顯著高於只進行IFN-α治療的對照組。

有研究顯示調控胃泌素表達的mRNA在PDAC患者中上調。Gilliam等用胃泌素17疫苗（G17DT）治療未化療的晚期胰腺癌患者，結果顯示G17DT治療組（n=78）中位生存期顯著長於對照組（n=74，P=0.03）；將治療組進一步分為有免疫組和免疫組，結顯示免疫組中位生存期為176個月，顯著長於無免疫應答組和對照組（63和83個月，P=0.003），表明胃泌素為基礎的疫苗能延長對化療耐葯的晚期胰腺癌患者生存期。

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）作為分子伴侶呈遞抗原給抗原呈遞細胞存在於所有物種。MaH等的報道，10例接受HSP96-肽複合物疫苗患者的中位生存期為2.2年，長於未接受疫苗者，其中3例患者的無病生存期分別為2.6、2.7、5年，表明HSP-肽複合物疫苗治療胰腺癌是可行的，但推廣該療法仍面臨許多挑戰。

2.腫瘤細胞疫苗：腫瘤細胞疫苗是改變或消除致瘤性、保留其免疫原性的腫瘤細胞製備出的疫苗。目前用於胰腺癌治療研究的主要有超急性胰腺癌疫苗（algenpantucel-L）和異源性GM-CSF分泌型疫苗。algenpantucel-L疫苗由輻射處理過的胰腺癌細胞株製成，通過轉染能表達鼠α-1，3-半乳糖基轉移酶，該酶合成的細胞表面蛋白α-半乳糖抗原能觸發超急性免疫排斥反應，引發抗體依賴細胞介導的細胞毒作用從而殺滅癌細胞。Hardace等的II期臨床數據表明，70例胰腺癌術後患者接受吉西他濱和基於5-氟尿嘧啶的放化療以及algenpantucel-L疫苗，1年生存率達到86%，超過預期30%，1年無病生存率達到62%，目前該研究已進入臨床III期試驗。異源性GM-CSF分泌型疫苗，又稱GVAX疫苗，可誘導機體產生特異性抗腫瘤免疫反應。jaffee等對14例胰腺癌患者採用GVAX腫瘤疫苗，其中3例發生遲髮型超敏反應，該3例患者在確診胰腺癌後25個月仍存活。

3.細菌疫苗：在胰腺癌治療研究中常用的細菌疫苗是李斯特菌疫苗。李斯特菌疫苗通過改造能表達間皮素，誘導機體產生免疫應答。Brockstedt和Dubensky將李斯特菌疫苗注入PDAC肝轉移患者體內，37%患者在接種疫苗後生存超過15個月。Le等將90例已轉移的胰腺癌患者分為2組（A組，n=61；B組，n=29），3周內A組進行2次GVAX 疫苗與低劑量環磷醯胺（Cy）聯用治療和4次李斯特菌疫苗治療，B組進行6次GVAX與低劑量Cy聯用治療，情況穩定者進行額外療程治療。結果發現A組總體生存期6.1個月，顯著高於B組3.9個月（P=0.02），證明GVAX、Cy與李斯特菌疫苗聯用能延長胰腺癌患者的生存期。

三、過繼免疫治療

過繼免疫療法是將自身效應細胞的前體細胞在體外通過腫瘤相關抗原、細胞生長因子等特定的激活劑進行誘導、激活和擴增，成熟後輸入腫瘤患者體內，直接殺傷或激發機體免疫反應殺傷腫瘤細胞，達到治療的目的。

1.樹突狀細胞（dendriticcell，DC）治療：DC是一種體內已知的最強抗原呈遞細胞。Mayanag等的一項過繼WT1抗原肽刺激的DC聯合吉西他濱治療10例晚期胰腺癌患者的研究發現，患者對聯合治療有良好的耐受，3例患者病情得到明顯控制，這與他們外周血中髓源抑制性細胞含量低有關（P=0.017），但是C反應蛋白和IL-8水平高的肝轉移患者生存率較低。Suso等將1例由於中性粒細胞量極少而不能繼續化療的根治術後PDAC患者用轉染人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）mRNA的自體DC細胞進行治療，3年內患者沒有複發並且在繼續治療，顯示出對hTERT有很強的免疫反應。Morse等對3例PDAC術後患者回輸轉染CEA mRNA的DC細胞進行輔助治療，超過2.5年沒有複發。雖然回輸表達CEA mRNA的DC細胞能誘導很強的CEA特異性免疫，但對晚期胰腺癌患者效果不佳，推測與腫瘤微環境免疫抑制有關。因此，要提高DC細胞治療的療效，需要改進策略，克服腫瘤微環境的免疫抑制。

2.細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-induced killer，CIK）治療：CIK是具有最快增殖速度、最強腫瘤細胞毒性、最廣腫瘤殺傷效應的免疫細胞。一項CIK細胞治療82例胰腺癌臨床試驗表明，CIK細胞治療組（25例）中位生存期13.5個月，顯著高於化療組（57例）的6.6個月（P<><>

3.DC-CIK細胞治療：研究表明，含特殊抗原表位的DC與CIK共培養能促進患者體內細胞毒性T淋巴細胞（CTL）亞群的增殖，提高CIK細胞的腫瘤殺傷效應。Jakel等將α-1，3半乳糖基（a-Gal）表位標記的DC和CIK細胞回輸給胰腺癌晚期患者，結果顯示患者血CEA和CA19-9水平下降，且與患者生存期延長相關聯（P<>

4.DC-CTL細胞治療：Chen等研究發現體外CTL細胞在轉染MUC4和生存素兩個腫瘤相關抗原mRNA的DC細胞誘導下對胰腺癌細胞特異性應答，應答水平高於轉染單個mRNA的DC細胞誘導的CTL細胞，且發現這種CTL細胞 是I型主要組織相容性複合體（MHC class I）限制性的，為進一步的DC-CTL細胞治療提供了實驗基礎。

5.自然殺傷（NK）細胞治療：NK細胞是機體重要的免疫細胞，殺傷活性無MHC限制。Davis等研究發現，胰腺癌患者的預後與NK細胞數量呈正相關。但胰腺癌患者的NK細胞少並缺乏NK細胞活化性受體，導致NK細胞難以發揮清除腫瘤細胞的作用。

近年由於分子生物學、腫瘤免疫學的飛速發展，細胞免疫治療也有了質的飛躍，使免疫治療成為胰腺癌繼手術治療、放療、化療之後的重要輔助治療方法。隨著免疫學研究的深入，諸多潛在免疫治療靶點的發現以及新技術的應用， 加之其他交叉學科的日益突飛猛進，相信不久的將來，免疫細胞治療將在胰腺癌治療中發揮更大的作用。

文獻來源：中華胰腺病雜誌，2017，17（3）：206-208