抽絲剝繭，端粒酶內部細節大揭秘

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我們體內有一種神奇的蛋白酶，它可以修復衰老細胞，可以在細胞中形成新的目標染色體，還具有調控端粒長短的能力……它的名字叫端粒酶。

不過，我們人類還是會衰老，這是因為端粒酶只會在胚胎幹細胞等頻繁分裂的細胞內處於活躍狀態。它在正常成人的細胞內基本都處於休眠狀態，因此它不會幫你留住青春。更令人生氣的是，它竟然喜歡癌細胞，和90%的人體腫瘤保持著密切聯繫……

近日，UCLA（加州大學洛杉磯分校）的研究團隊在Cell雜誌上發表了迄今為止對端粒酶最深入的科學理解，第一次在製造DNA的過程中發現端粒酶。研究人員在將核苷酸添加到催化核內生長的DNA鏈後立即捕捉到端粒酶，催化核心由端粒酶的逆轉錄酶和RNA組成。

該研究組擁有生物化學、分子生物學、計算生物學和生物物理學等多個領域成員，他們使用了一種叫做「低溫電子顯微鏡」的技術，這種技術使他們能夠非常詳細地看到酶，並使用計算模型來解釋他們的數據。

Juli Feigon教授評價這次研究：「我們的研究所關注的，不是端粒酶的表面現象，而是探究他的內部組件是如何互相作用來推動端粒酶運作的。」他們的工作就像是拿著高像素的相機，一點點拉近鏡頭，看到越來越多關於端粒酶的細節。這使我們能夠推斷出端粒酶的樣子，還能推斷出它的功能，甚至開發出針對端粒酶特定部分的新葯。

以下動圖展示了端粒酶催化核心結構的最高層次的細節部分。

此圖源於科研團隊在Youtube上的視頻

鏈接：https://www.youtube.com/watch?v=gxr1D-t3itQ

加州大學洛杉磯分校博士後Lukas Susac稱，這是第一次有了端粒酶的框架和藍圖。以前，我們只知道端粒酶突變會致病，但是並不知道具體是如何產生的。現在我們可以確定，問題出在端粒酶的一個特定的位點上，也許可以由此出發來研究為什麼端粒酶「不發作則已，一發作驚人」。

端粒是人類染色體末端的結構，端粒酶的主要工作是維持端粒中的DNA。當端粒酶不活躍時，每次細胞分裂，端粒就變短。當這種情況發生時，端粒最終變得非常短，以至於細胞停止分裂或死亡。

Feigon教授解釋說，端粒酶異常活躍的細胞可以持續重建保護性的染色體端粒，而且不會死亡。隨著時間的推移，這是有害的，因為DNA損傷累積會破壞細胞。端粒酶在癌細胞中尤其活躍，它能使癌細胞生長和擴散。

端粒酶的組成在四膜蟲中是比較知名的，因為四膜蟲是最先發現端粒酶和端粒的有機體。端粒酶的中心催化核心在包括人類在內的所有生物體中都是相似的。因此，Feigon的研究組選擇使用在淡水池塘中十分常見的嗜熱四膜蟲進行研究。

端粒酶含有一種特殊的逆轉錄酶，它有四個主要區域和幾個子區域。在這項研究中，他們發現了在端粒酶的逆轉錄酶中存在一個從未被研究過的大型子區域，稱之為TRAP。它的特別之處在於，不是從DNA複製到RNA（典型的DNA生成RNA），而是蛋白質生成RNA（逆轉錄酶使用RNA合成DNA），其中最著名的是HIV逆轉錄酶。

其他的逆轉錄酶可以複製任意的RNA序列並從中合成DNA，而端粒酶的逆轉錄酶只複製一個特定的六核苷酸RNA，並多次複製成一條長長的DNA鏈。TRAP在增加染色體末端的DNA片段的過程中起著至關重要的作用，可以防止染色體在每次細胞分裂時縮短。

UCLA的研究組首次報告了TRAP的結構、形狀和意義，以及它和其它區域的相互作用。「科學的樂趣正在於此，你會是世界上第一個看到並發現重要事物的人！」Feigon激動地說，「我記得當我們得到這個結構的時候，明白我們已經解決了端粒酶的一個重要部分，並且是唯一關注到這點的人。」

他們將會繼續研究這些區域是如何相互作用和交流的。其實在2015年，Feigon團隊在Science雜誌上發表的一項研究中，描述了一個名為TEN的主要區域的位置。現在，他們進一步發現了TEN和TRAP的結構，勾勒出它們是如何相互作用以及它們如何與端粒酶RNA相互作用。正如研究人員在Cell雜誌上評論的那樣：很多科學家們將許多突變歸因於TEN，實際上曲解了TEN和TRAP的相互作用。

同時，這項研究對抗癌也有所啟示。與健康細胞不同，癌細胞會不斷繁殖，那麼端粒酶勢必保持高度活躍。想要讓癌細胞停下腳步，首先要針對酶的活性，讓它冷靜下來。現在，我們更了解端粒酶催化核心結構的細節，又離這個大目標近了一步。

Lukas Susac總結說:「這項研究的重要意義就是，對端粒酶的工作原理以及這些組成部分如何協同工作有了深入的了解。端粒酶是許多生物體中非常重要和獨特的酶，現在我們有了具體的目標。每一種相互作用都可能破壞或增強端粒酶的功能，都可能是接下來的研究要點。」

參考文獻：

https://medicalxpress.com/news/2018-06-scientists-enzyme-telomerase-key-roles.html

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