神經指南：中國急性缺血性腦卒中診治指南2014

2016-02-14 中華神經科雜誌 神經病學俱樂部 　　微信號 NeurologyClub　　功能介紹 旨在介紹神經病學領域最新動態，分享經典著作，探討疑難病例　　　急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)是最常見的卒中類型，約佔全部腦卒中的60%-80%急性期的時間劃分尚不統一，一般指發病後2周內。近年研究顯示我國住院急性腦梗死患者發病後1個月時病死率約為3.3%-5.2%，3個月時病死率9%-9.6%，死亡/殘疾率為34.5%-37.1%，1年病死率11.4%-15.4%，死亡/殘疾率33.4%-44.6%。急性缺血性腦卒中的處理應強調早期診斷、早期治療、早期康復和早期預防再發。中華醫學會神經病學分會腦血管病學組於2002年底開始組織制定中國腦血管病防治指南，2005年初經衛生部批准在全國推廣，2007年初由人民衛生出版社正式出版。2010年2月中華神經科雜誌發表了急性缺血性腦卒中診治指南2010版。上述工作為規範國內腦血管病診治起到了積極作用。由於近年不斷有新研究證據發表，2010版指南在使用過程中也收集到很好的改進建議。因此在2014年，由中華醫學會神經病學分會及腦血管病學組對2010版指南進行了更新修訂。撰寫人員通過全面查詢、分析和評價相關研究證據、徵求各方意見並充分討論達成共識後形成推薦，旨在幫助臨床醫生為腦卒中患者選擇當前相對較好的診治方法。在臨床實踐中，醫師應參考本指南原則並結合患者具體病情進行個體化處理。　　修訂原則與方法　　1. 在循證醫學原則指導下，參考世界卒中組織指南制定方法即]，結合國情、可操作性、前兩版指南使用經驗和新研究證據進行更新修訂。推薦強度和證據等級標準參考了國際指南和常用標準，並結合國情和可行性制定(表1)。

　　2. 對每項治療措施或臨床問題，先進行當前研究證據的查詢(文獻檢索至2014年7月)、歸納和分析評價，然後根據證據等級結合專家共識給出推薦意見。　　3. 推薦意見儘可能依據最可靠的證據(如A級證據)，缺乏高等級證據時則參考當前可得到的最好證據，並充分討論達成共識。　　4. 對國內常用療法，在循證醫學原則指導下，優先參考隨機、雙盲、安慰劑對照多中心臨床試驗等高質量研究證據，充分結合國情和經驗達成共識。注意兼顧療效、風險、價格和易使用性等多方因素。　　院前處理　　院前處理的關鍵是迅速識別疑似腦卒中患者並儘快送到醫院，目的是儘快對適合溶栓的急性腦梗死患者進行溶栓治療。　　一、院前腦卒中的識別　　若患者突然出現以下任一癥狀時應考慮腦卒中的可能：(1)一側肢體(伴或不伴面部)無力或麻木；(2)一側面部麻木或口角歪斜；(3)說話不清或理解語言困難；(4)雙眼向一側凝視；(5)一側或雙眼視力喪失或模糊；(6)眩暈伴嘔吐；(7)既往少見的嚴重頭痛、嘔吐；(8)意識障礙或抽搐。　　二、現場處理及運送　　現場急救人員應儘快進行簡要評估和必要的急救處理，主要包括：①處理氣道、呼吸和循環問題；②心臟監護；③建立靜脈通道；④吸氧；⑤評估有無低血糖。　　應避免：①非低血糖患者輸含糖液體；②過度降低血壓；③大量靜脈輸液。　　應迅速獲取簡要病史，包括：①癥狀開始時間，若於睡眠中起病，應以最後表現正常的時間作為起病時間；②近期患病史；③既往病史；④近期用藥史。　　應儘快將患者送至附近有條件的醫院(應包括能24h進行急診CT檢查和具備溶栓條件)。　　推薦意見：對突然出現前述癥狀疑似腦卒中的患者，應進行簡要評估和急救處理並儘快送往就近有條件的醫院(I級推薦，C級證據)。　　急診室處理　　由於急性缺血性腦卒中治療時間窗窄，及時評估病情和做出診斷至關重要，醫院應建立腦卒中診治快速通道，儘可能優先處理和收治腦卒中患者。目前美國心臟協會/美國卒中協會指南倡導從急診就診到開始溶栓(door to drug)應爭取在60min內完成。　　一、診斷　　(一)病史採集和體格檢查　　儘快進行病史採集和體格檢查(見「急性期診斷與治療」部分相關內容)。　　(二)診斷步驟　　1. 是否為卒中? 注意起病形式(急性突發)、發病時間，排除腦外傷、中毒、癲癇後狀態、瘤卒中、高血壓腦病、血糖異常、腦炎及軀體重要臟器功能嚴重障礙等引起的腦部病變。進行必要的實驗室檢查(見「急性期診斷與治療」部分相關內容)。　　2. 是缺血性還是出血性卒中? 除非特殊原因不能檢查，所有疑為卒中者都應儘快進行腦影像學(CT/MRI)檢查，排除出血性卒中、確立缺血性卒中的診斷。　　3. 是否適合溶栓治療? 發病時間是否在3h、4.5h或6h內，有無溶栓適應證(見「急性期診斷與治療」部分相關內容)。　　二、處理　　應密切監護患者基本生命功能，如氣道和呼吸；心臟監測和心臟病變處理；血壓和體溫調控。需緊急處理的情況：顱內壓增高，嚴重血壓異常、血糖異常和體溫異常，癲癇等(見「急性期診斷與治療」部分相關內容)。　　推薦意見：按上述診斷步驟對疑似腦卒中患者進行快速診斷，儘可能在到達急診室後60min內完成腦CT等基本評估並做出治療決定(I級推薦)。　　卒中單元　　卒中單元(stroke unit)是一種組織化管理住院腦卒中患者的醫療模式。以專業化的腦卒中醫師、護士和康復人員為主，進行多學科合作，為腦卒中患者提供系統綜合的規範化管理，包括藥物治療、肢體康復、語言訓練、心理康復、健康教育等。Cochrane系統評價 (納入23個試驗，共4911例患者)已證實卒中單元明顯降低了腦卒中患者的死亡/殘疾率。　　推薦意見：收治腦卒中的醫院應儘可能建立卒中單元，所有急性缺血性腦卒中患者應儘早、儘可能收入卒中單元接受治療(I級推薦，A級證據)。急性期診斷與治療此部分內容指急性期患者在住院期間需開展的診斷和綜合治療工作，應重視早期處理和其後的病因/發病機制分型及管理。　　急性期診斷與治療　　此部分內容指急性期患者在住院期間需開展的診斷和綜合治療工作，應重視早期處理和其後的病因/發病機制分型及管理。　　一、評估和診斷　　腦卒中的評估和診斷包括：病史和體格檢查、影像學檢查、實驗室檢查、疾病診斷和病因分型等。　　(一)病史和體征　　1. 病史採集：詢問癥狀出現的時間最為重要，若於睡眠中起病，應以最後表現正常的時間作為起病時間。其他包括神經癥狀發生及進展特徵；血管及心臟病危險因素；用藥史、藥物濫用、偏頭痛、癇性發作、感染、創傷及妊娠史等。　　2. 一般體格檢查與神經系統檢查：評估氣道、呼吸和循環功能後，立即進行一般體格檢查和神經系統檢查。　　3. 用卒中量表評估病情嚴重程度。常用量表有：(1)中國腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分量表(1995)。(2)美國國立衛生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)，是目前國際上最常用量表。(3)斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)。　　(二)腦病變與血管病變檢查　　1. 腦病變檢查：(1)平掃CT：急診平掃CT可準確識別絕大多數顱內出血，並幫助鑒別非血管性病變(如腦腫瘤)，是疑似腦卒中患者首選的影像學檢查方法。(2)多模式CT：灌注CT可區別可逆性與不可逆性缺血，因此可識別缺血半暗帶。對指導急性腦梗死溶栓治療有一定參考價值。(3)標準MRI：標準MRI(T1加權、T2加權及質子相)在識別急性小梗死灶及後顱窩梗死方面明顯優於平掃CT。可識別亞臨床缺血灶，無電離輻射，不需碘造影劑。但有費用較高、檢查時間長及患者本身的禁忌證(如有心臟起搏器、金屬植入物或幽閉恐怖症)等局限。(4)多模式MRI：包括彌散加權成像(DWI)、灌注加權成像(PWI)、水抑製成像和梯度回波、磁敏感加權成像(SWI)等。DWI在癥狀出現數分鐘內就可發現缺血灶並可早期確定大小、部位與時問，對早期發現小梗死灶較標準MRI更敏感。PWI可顯示腦血流動力學狀態。彌散-灌注不匹配(PWI顯示低灌注區而無與之相應大小的彌散異常)提示可能存在缺血半暗帶。然而，目前常規用於選擇溶栓患者的證據尚不充分，正在進行更多研究。梯度回波序列/SWI可發現CT不能顯示的無癥狀性微出血，但對溶栓或抗栓治療的意義研究結果不一致，尚待更多證據。已超過靜脈溶栓目前公認時間窗4.5h的患者，可考慮進行CT灌注或MR灌注和彌散成像，測量梗死核心和缺血半暗帶，以選擇潛在適合緊急再灌注治療(如靜膨動脈溶栓及其他血管內介入方法)的患者。這些影像技術能提供更多信息，有助於更好的臨床決策。　　2. 血管病變檢查：顱內、外血管病變檢查有助於了解卒中的發病機制及病因，指導選擇治療方法。常用檢查包括頸動脈雙功超聲、經顱多普勒(TCD)、磁共振腦血管造影(MRA)、CT血管造影(CTA)和數字減影血管造影(DSA)等。　　頸動脈雙功超聲對發現顱外頸部血管病變，特別是狹窄和斑塊很有幫助；TCD可檢查顱內血流、微栓子及監測治療效果，但其局限性是受操作技術水平和骨窗影響較大。　　MRA和CTA都可提供有關血管閉塞或狹窄的信息。以DSA為參考標準，MRA發現椎動脈及顱外動脈狹窄的敏感度和特異度約為70％-100％。MRA和CTA可顯示顱內大血管近端閉塞或狹窄，但對遠端或分支顯示不清。相對於CTA，MRA可在顯示血管病變的同時清楚顯示腦病變是其優點。　　DSA的準確性最高，仍是當前血管病變檢查的金標準，但主要缺點是有創性和有一定風險。　　(三)實驗室檢查及選擇　　對疑似卒中患者應進行常規實驗室檢查，以便排除類卒中或其他病因。　　所有患者都應做的檢查：①平掃腦CT/MRI；②血糖、肝腎功能和電解質；③心電圖和心肌缺血標誌物；④全血計數，包括血小板計數；⑤凝血酶原時間(PT)/國際標準化比值(INR)和活化部分凝血活酶時間(APTT)；⑥氧飽和度。　　部分患者必要時可選擇的檢查：①毒理學篩查；②血液酒精水平；③妊娠試驗；④動脈血氣分析(若懷疑缺氧)；⑤腰椎穿刺(懷疑蛛網膜下腔出血而CT未顯示或懷疑卒中繼發於感染性疾病)；⑥腦電圖(懷疑癇性發作)；(7)胸部X線檢查。　　(四)急性缺血性腦卒中的診斷標準　　過去對腦梗死與短暫性腦缺血發作(TIA)的鑒別主要依賴癥狀、體征持續的時間，TIA一般在短時間內很快完全恢復，而腦梗死癥狀多為持續性。近年來影像技術的發展促進了對腦卒中認識精確性的提高，對二者診斷的時間概念有所更新。目前國際上已經達成共識，即有神經影像學顯示責任缺血病灶時，無論癥狀/體征持續時間長短都可診斷腦梗死，但在無法得到影像學責任病灶證據時，仍以癥狀/體征持續超過24h為時間界限診斷腦梗死。但應注意多數TIA患者癥狀不超過0.5-1h，溶栓患者的選擇應對照後面相應的適應證和禁忌證進行。　　急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)診斷標準：(1)急性起病；(2)局灶神經功能缺損(一側面部或肢體無力或麻木，語言障礙等)，少數為全面神經功能缺損；(3)癥狀或體征持續時間不限(當影像學顯示有責任缺血性病灶時)，或持續24 h以上(當缺乏影像學責任病灶時)；(4)排除非血管性病因；(5)腦CT/MRI排除腦出血。　　(五)病因分型　　對急性缺血性腦卒中患者進行病因/發病機制分型有助於判斷預後、指導治療和選擇二級預防措施。當前國際廣泛使用急性卒中Orgl0172治療試驗(TOAST)病因/發病機制分型，將缺血性腦卒中分為：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型等五型。　　(六)診斷流程　　急性缺血性腦卒中診斷流程應包括如下5個步驟：　　第一步，是否為腦卒中? 排除非血管性疾病。　　第二步，是否為缺血性腦卒中? 進行腦CT/MRI檢查排除出血性腦卒中。　　第三步，卒中嚴重程度? 根據神經功能缺損量表評估。　　第四步，能否進行溶栓治療? 核對適應證和禁忌證(見溶栓部分相關內容)。　　第五步，病因分型? 參考TOAST標準，結合病史、實驗室、腦病變和血管病變等影像檢查資料確定病因。　　推薦意見：(1)對所有疑似腦卒中患者應進行頭顱平掃CT/MRI檢查(I級推薦)。(2)在溶栓等治療前，應進行頭顱平掃CT/MRI檢查，排除顱內出血(I級推薦)。(3)應進行上述血液學、凝血功能和生化檢查(I級推薦)。(4)所有腦卒中患者應進行心電圖檢查(I級推薦)，有條件時應持續心電監測(II級推薦)。(5)用神經功能缺損量表評估病情程度(II級推薦)。(6)應進行血管病變檢查(II級推薦)，但在起病早期，應注意避免因此類檢查而延誤溶栓時機。(7)根據上述規範的診斷流程進行診斷(I級推薦)。　　二、一般處理　　目前這部分的相關高等級研究證據較少，共識性推薦意見如下：　　(一)呼吸與吸氧　　(1)必要時吸氧，應維持氧飽和度>94％。氣道功能嚴重障礙者應給予氣道支持(氣管插管或切開)及輔助呼吸。(2)無低氧血症的患者不需常規吸氧。　　(二)心臟監測與心臟病變處理　　腦梗死後24h內應常規進行心電圖檢查，根據病情，有條件時進行持續心電監護24h或以上，以便早期發現陣發性心房纖顫或嚴重心律失常等心臟病變；避免或慎用增加心臟負擔的藥物。　　(三)體溫控制　　(1)對體溫升高的患者應尋找和處理髮熱原因，如存在感染應給予抗生素治療。　　(2)對體溫>38℃的患者應給予退熱措施。　　(四)血壓控制　　1. 高血壓：約70％的缺血性卒中患者急性期血壓升高，原因主要包括：病前存在高血壓、疼痛、噁心嘔吐、顱內壓增高、意識模糊、焦慮、卒中後應激狀態等。多數患者在卒中後24h內血壓自發降低。病情穩定而無顱內高壓或其他嚴重併發症的患者，24h後血壓水平基本可反映其病前水平。目前關於卒中後早期是否應該立即降壓、降壓目標值、卒中後何時開始恢復原用降壓藥及降壓藥物的選擇等問題尚缺乏充分的可靠研究證據。國內研究顯示，入院後約1.4％的患者收縮壓≥220mmHg(1mmHg=0.133kPa)，5.6％的患者舒張壓≥120mmHg。近期發表的中國急性缺血性腦卒中降壓試驗(The China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS)，觀察了4071例48 h內發病的缺血性卒中急性期(入院24h後)患者接受強化降壓治療對14d內、出院時及3個月的死亡和嚴重殘疾的影響，結果提示強化降壓組無明顯獲益，但可能是安全的。　　2. 卒中後低血壓：卒中後低血壓很少見，原因有主動脈夾層、血容量減少以及心輸出量減少等。應積極查明原因，給予相應處理。　　推薦意見：(1)準備溶栓者，血壓應控制在收縮壓　　(五)血糖　　1. 高血糖：約40%的患者存在卒中後高血糖，對預後不利。目前公認應對卒中後高血糖進行控制，但對採用何種降血糖措施及目標血糖值僅有少數隨機對照試驗，目前還無最後結論。　　2. 低血糖：卒中後低血糖發生率較低，儘管缺乏對其處理的臨床試驗，但因低血糖直接導致腦缺血損傷和水腫加重而對預後不利，故應儘快糾正。　　推薦意見：(1)血糖超過10mmol/L時可給予胰島素治療。應加強血糖監測，血糖值可控制在7.7-10mmol/L。(2)血糖低於3.3mmol/L時，可給予10%-20%葡萄糖口服或注射治療。目標是達到正常血糖。　　(六)營養支持　　卒中後由於嘔吐、吞咽困難可引起脫水及營養不良，可導致神經功能恢復減慢。應重視卒中後液體及營養狀況評估，必要時給予補液和營養支持。　　推薦意見：(1)正常經口進食者無需額外補充營養。(2)不能正常經口進食者可鼻飼，持續時間長者可行胃造口管飼補充營養。　　三、特異性治療　　特異性治療指針對缺血損傷病理生理機制中某一特定環節進行的干預。近年研究熱點為改善腦血循環的多種措施(如溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等方法)及神經保護的多種藥物。　　(一)改善腦血循環　　1. 溶栓：溶栓治療是目前最重要的恢復血流措施，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓葯，現認為有效搶救半暗帶組織的時間窗為4.5h內或6h內。　　(1)靜脈溶栓：包括應用rt-PA和尿激酶。　　1)rt-PA：已有多個臨床試驗對急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓療效和安全性進行了評價。研究的治療時間窗包括發病後3h內、3-4.5h及6h內。NINDS試驗結果顯示，3h內rt-PA靜脈溶栓組3個月完全或接近完全神經功能恢復者顯著高於安慰劑對照組，兩組病死率相似。癥狀性顱內出血發生率治療組高於對照組。ECASSⅢ試驗結果顯示在發病後3-4.5h靜脈使用rt-PA仍然有效。IST-3試驗 (包括3035例患者)提示發病6h內進行rt-PA靜脈溶栓仍可獲益。隨後的系統評價分析了12項rt-PA靜脈溶栓試驗，包括7012例患者，提示發病6h內rt-PA靜脈溶栓能增加患者的良好臨床結局，在發病3h內，80歲以上與80歲以下患者效果相似。　　對於卒中癥狀輕微或迅速改善、近3個月內接受過大手術以及近期發生過心肌梗死的患者，靜脈溶栓的風險與獲益比尚需權衡和進一步研究。對於正在服用直接凝血酶抑製劑或直接Xa因子抑製劑的患者，rt-PA靜脈或動脈溶栓可能不利，因此不予推薦，除非敏感的實驗室檢查，如APTT、INR、血小板計數以及蛇靜脈酶凝結時間(ECT)、凝血酶時間(TT)或恰當的直接Xa因子活性測定正常，或超過2d未服用這些藥物(假定腎功能正常)。　　用多模式MRI或CT幫助選擇超過4.5h但存在半暗帶可以溶栓的患者仍為研究熱點。rt-PA除出血風險外，有出現血管源性水腫引起呼吸道部分梗阻的報道。　　2)尿激酶：我國九五攻關課題「急性缺血性腦卒中6h內的尿激酶靜脈溶栓治療」試驗分為2階段。第1階段開放試驗初步證實國產尿激酶天普洛欣的安全性，確定了尿激酶使用劑量為100萬-150萬IU。第2階段為多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，將465例發病6 h內的急性缺血性腦卒中患者隨機分為3組，靜脈給予尿激酶(150萬IU組155例，100萬IU組162例)組和安慰劑組(148例)。結果顯示6 h內採用尿激酶溶栓相對安全、有效。　　3)靜脈溶栓的適應證、禁忌證及監護：3h內靜脈溶栓的適應證、禁忌證、相對禁忌證見表2。3-4.5h內靜脈溶栓的適應證、禁忌證、相對禁忌證及補充內容見表3。

　　6h內尿激酶靜脈溶栓的適應證、禁忌證見表4。靜脈溶栓的監護及處理見表5。　　推薦意見：(1)對缺血性腦卒中發病3 h內(I級推薦，A級證據)和3-4.5h(I級推薦，B級證據)的患者，應按照適應證和禁忌證(見表2，3)嚴格篩選患者，儘快靜脈給予rtPA溶栓治療。使用方法：rtPA0.9mg/kg(最大劑量為90mg)靜脈滴注，其中10%在最初1min內靜脈推注，其餘持續滴注1h，用藥期間及用藥24h內應嚴密監護患者(見表5)( I級推薦，A級證據)。(2)如沒有條件使用rtPA，且發病在6h內，可參照表4適應證和禁忌證嚴格選擇患者考慮靜脈給予尿激酶。使用方法：尿激酶100萬-150萬IU，溶於生理鹽水100-200ml，持續靜脈滴注30min，用藥期間應如表5嚴密監護患者(II級推薦，B級證據)。(3)不推薦在臨床試驗以外使用其他溶栓藥物(I級推薦，C級證據)。(4)溶栓患者的抗血小板或特殊情況下溶栓後還需抗凝治療者，應推遲到溶栓24h後開始(I級推薦，B級證據)。　　(2)血管內介入治療：包括動脈溶栓、橋接、機械取栓、血管成形和支架術。　　1)動脈溶栓：動脈溶栓使溶栓藥物直接到達血栓局部，理論上血管再通率應高於靜脈溶栓，且出血風險降低。然而其益處可能被溶栓啟動時間的延遲所抵消。一項隨機雙盲對照試驗(n=121)顯示，對發病後6h內重症大腦中動脈閉塞患者動脈使用重組尿激酶原，治療組90d時改良Rankin量表(mRS)評分和血管再通率均優於對照組，癥狀性顱內出血和總病死率在兩組問差異無統計學意義。2010年發表的動脈溶栓系統評價共納入5個隨機對照試驗(395例患者)，結果提示動脈溶栓可提高再通率和改善結局，但增加顱內出血，病死率在2組間差異無統計學意義。　　目前有關椎基底動脈腦梗死溶栓治療的時間窗、安全性與有效性只有少量小樣本研究。尚無經頸動脈注射溶栓藥物治療缺血性腦卒中有效性及安全性的可靠研究證據。　　2)橋接、機械取栓、血管成形和支架術研究進展可參見急性期腦梗死介入指南。　　推薦意見：(1)靜脈溶栓是血管再通的首選方法(I級推薦，A級證據)。靜脈溶栓或血管內治療都應儘可能減少時間延誤(I級推薦；B級證據)。(2)發病6h內由大腦中動脈閉塞導致的嚴重卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經過嚴格選擇後可在有條件的醫院進行動脈溶栓(I級推薦，B級證據)。(3)由後循環大動脈閉塞導致的嚴重卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經過嚴格選擇後可在有條件的單位進行動脈溶栓，雖目前有在發病24h內使用的經驗，但也應儘早進行避免時間延誤(III級推薦，C級證據)。(4)機械取栓在嚴格選擇患者的情況下單用或與藥物溶栓合用可能對血管再通有效(II級推薦，B級證據)，但臨床效果還需更多隨機對照試驗驗證。對靜脈溶栓禁忌的部分患者使用機械取栓可能是合理的(II級推薦，C級證據)。(5)對於靜脈溶栓無效的大動脈閉塞患者，進行補救性動脈溶栓或機械取栓(發病8h內)可能是合理的(II級推薦，B級證據)。(6)緊急動脈支架和血管成型術的獲益尚未證實，應限於臨床試驗的環境下使用(III級推薦，C級證據)。　　2. 抗血小板：大型試驗(CAST和IST)研究了卒中後48h內口服阿司匹林的療效，結果阿司匹林能顯著降低隨訪期末死亡或殘疾率，減少複發，僅輕度增加癥狀性顱內出血的風險。早期雙重抗血小板治療研究進展見中國二級預防指南。　　推薦意見：(1)不符合溶栓適應證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應在發病後儘早給予口服阿司匹林150-300mg/d(I級推薦，A級證據)。急性期後可改為預防劑量(50-325mg/d)，詳見《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》。(2)溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24h後開始使用(I級推薦，B級證據)。(3)對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療(III級推薦，C級證據)。　　3. 抗凝：急性期抗凝治療雖已應用50多年，但一直存在爭議。Cochrane系統評價納入24個隨機對照試驗共23748例患者，所用藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑製劑等。其薈萃分析結果顯示：抗凝葯治療不能降低隨訪期末病死率；隨訪期末的死亡或殘疾率亦無顯著下降；抗凝治療能降低缺血性腦卒中的複發率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發生率，但被癥狀性顱內出血增加所抵消。心臟或動脈內血栓、動脈夾層和椎基底動脈梗死等特殊亞組尚無證據顯示抗凝的凈療效。3h內進行肝素抗凝的臨床試驗顯示治療組90d時結局優於對照組，但癥狀性出血顯著增加，認為超早期抗凝不應替代溶栓療法。凝血酶抑製劑，如阿加曲班(argatroban)，與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等潛在優點。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示癥狀性顱內出血無顯著增高，提示安全。　　推薦意見：(1)對大多數急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進行抗凝治療(I級推薦，A級證據)。(2)關於少數特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險/效益比後慎重選擇(IV級推薦，D級證據)。(3)特殊情況下溶栓後還需抗凝治療的患者，應在24h後使用抗凝劑(I級推薦，B級證據)。(4)對缺血性卒中同側頸內動脈有嚴重狹窄者，使用急性抗凝的療效尚待進一步研究證實(III級推薦，B級證據)。(5)凝血酶抑製劑治療急性缺血性卒中的有效性尚待更多研究進一步證實。目前這些藥物只在臨床研究環境中或根據具體情況個體化使用(III級推薦，B級證據)。　　4. 降纖：很多研究顯示腦梗死急性期血漿纖維蛋白原和血液黏滯度增高，蛇毒酶製劑可顯著降低血漿纖維蛋白原，並有輕度溶栓和抑制血栓形成作用。　　(1)降纖酶(defibrase)：2000年國內發表的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 (n=2244例)顯示，國產降纖酶可改善神經功能，降低卒中複發率，發病6h內效果更佳，但纖維蛋白原降至130mg/dl以下時增加了出血傾向。2005年發表的中國多中心降纖酶治療急性腦梗死隨機雙盲對照試驗納入1053例發病12h內的患者。結果顯示治療組3個月結局優於對照組，3個月病死率較對照組輕度增高；治療組顱外出血顯著高於對照組，顱內出血無顯著增加。　　(2)巴曲酶：國內已應用多年，積累了一定臨床經驗。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究提示巴曲酶治療急性腦梗死有效，不良反應輕，但應注意出血傾向。另一隨機、雙盲、安慰劑對照研究比較了6h內使用巴曲酶或尿激酶的療效，顯示兩組殘疾率差異無統計學意義。　　(3)安克洛酶(ancrod)：安克洛酶是國外研究最多的降纖製劑，目前已有6個隨機對照試驗納入2404例患者，但結果尚不一致。　　(4)其他降纖製劑：如蚓激酶、蘄蛇酶等臨床也有應用，有待研究。　　推薦意見：對不適合溶栓並經過嚴格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血症者可選用降纖治療(II級推薦，B級證據)。　　5. 擴容：對一般缺血性腦卒中患者，目前尚無充分隨機對照試驗支持擴容升壓可改善預後。Cochrane系統評價 (納入18個隨機對照試驗)顯示，卒中後早期血液稀釋療法有降低肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成的趨勢，但對近期或遠期死亡率及功能結局均無顯著影響。　　推薦意見：(1)對一般缺血性腦卒中患者，不推薦擴容(Ⅱ級推薦，B級證據)。(2)對於低血壓或腦血流低灌注所致的急性腦梗死如分水嶺梗死可考慮擴容治療，但應注意可能加重腦水腫、心功能衰竭等併發症，此類患者不推薦使用擴血管治療(Ⅲ級推薦，C級證據)。　　6. 擴張血管：目前缺乏血管擴張劑能改善缺血性腦卒中臨床預後的大樣本高質量隨機對照試驗證據，需要開展更多臨床試驗。　　推薦意見：對一般缺血性腦卒中患者，不推薦擴血管治療(II級推薦，B級證據)。　　7. 其他改善腦血循環藥物：(1)丁基苯酞：丁基苯酞是近年國內開發的I類新葯，主要作用機製為改善腦缺血區的微循環，促進缺血區血管新生，增加缺血區腦血流。幾項評價急性腦梗死患者口服丁基苯酞的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示：丁基苯酞治療組神經功能缺損和生活能力評分均較對照組顯著改善，安全性好。一項雙盲雙模擬隨機對照試驗對丁基苯酞注射液和其膠囊序貫治療組與奧扎格雷和阿司匹林先後治療組進行比較，結果提示丁基苯酞組功能結局優於對照組，無嚴重不良反應。(2)人尿激肽原酶：人尿激肽原酶是近年國內開發的另一個I類新葯，具有改善腦動脈循環的作用。一項評價急性腦梗死患者靜脈使用人尿激肽原酶的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示：人尿激肽原酶治療組的功能結局較安慰劑組明顯改善並安全。　　推薦意見：在臨床工作中，依據隨機對照試驗結果，個體化應用丁基苯酞、人尿激肽原酶(II級推薦，B級證據)。　　(二)神經保護　　理論上，針對急性缺血或再灌注後細胞損傷的藥物(神經保護劑)可保護腦細胞，提高對缺血缺氧的耐受性。近20多年來國際上進行了多種神經保護劑研究，基礎研究和動物實驗結果十分令人鼓舞，但臨床試驗尚未取得滿意結果，仍任重而道遠。國內常用藥物的臨床研究情況如下：依達拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內外多個隨機雙盲安慰劑對照試驗提示依達拉奉能改善急性腦梗死的功能結局並安全。胞二磷膽鹼是一種細胞膜穩定劑，幾項隨機雙盲安慰劑對照試驗對其在腦卒中急性期的療效進行了評價，單個試驗未顯示差異有統計學意義。一項薈萃分析 (4個試驗共1372例患者)提示：卒中後24h內口服胞二磷膽鹼的患者3個月全面功能恢復的可能性顯著高於安慰劑組，安全性與安慰劑組相似。另一項評價胞二磷膽鹼對中重度急性缺血性卒中療效的隨機、安慰劑對照試驗未顯示2組間差異。Cerebrolysin(舊稱腦活素)是一種有神經營養和神經保護作用的藥物，一項隨機雙盲安慰劑對照試驗提示其安全並改善預後。近期一個隨機對照試驗提示，cerebrolysin組與安慰劑對照組主要結局未顯示差異有統計學意義，但在重症卒中患者cerebrolysin治療組顯示獲益趨勢，需要更多臨床試驗進一步證實。吡拉西坦的臨床試驗結果不一致，目前尚無定論。近期研究認為，他汀類藥物除具有降低低密度脂蛋白膽固醇的作用外，還具有神經保護等作用。一項小樣本試驗比較腦梗死後停用他汀3d或繼續使用他汀治療的效果，提示急性期短期停用他汀與3個月時死亡或殘疾增加相關。　　推薦意見：(1)神經保護劑的療效與安全性尚需開展更多高質量臨床試驗進一步證實(I級推薦，B級證據)。(2)缺血性腦卒中起病前已服用他汀的患者，可繼續使用他汀治療(II級推薦，B級證據)。(3)上述一些有隨機對照試驗的藥物在臨床實踐中應根據具體情況個體化使用(II級推薦，B級證據)。　　(三)其他療法　　高壓氧和亞低溫的療效和安全性還需開展高質量的隨機對照試驗證實。　　(四)中醫中藥　　1. 中成藥：中成藥在我國廣泛用於治療缺血性腦卒中已有多年。一項系統評價共納入191個臨床試驗，涉及到21種中成藥共189個臨床試驗(19180例患者)的薈萃分析顯示其能改善神經功能缺損，但研究質量有限，值得進一步開展高質量研究予以證實。一項研究中成藥(MLC601/NeuroAiD)的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(CHIMES)1681共納入1100例急性缺血性腦卒中患者，結果顯示遠期結局指標mRS評分2組差異無統計學意義(OR=1.09，95%CI 0.86-1.32)。亞組分析提示在卒中48 h後接受治療的患者有獲益趨勢，有待進一步研究。　　2. 針刺：目前已發表較多關於針刺治療腦卒中療效的臨床試驗，但研究質量參差不齊，結果不一致。Cochrane系統評價共納入14個隨機對照試驗(共1208例患者)，薈萃分析顯示，與對照組相比，針刺組遠期死亡或殘疾人數降低，差異達統計學意義的臨界值(P=0.05)，神經功能缺損評分顯著改善。但對針刺與假針刺進行比較的試驗未能重複以上結果。　　推薦意見：中成藥和針刺治療急性腦梗死的療效尚需更多高質量隨機對照試驗進一步證實。建議根據具體情況結合患者意願決定是否選用針刺(II級推薦，B級證據)或中成藥治療(III級推薦，C級證據)。　　四、急性期併發症的處理　　(一)腦水腫與顱內壓增高　　嚴重腦水腫和顱內壓增高是急性重症腦梗死的常見併發症，是死亡的主要原因之一。　　推薦意見：(1)卧床，床頭可抬高至20°-45°。避免和處理引起顱內壓增高的因素，如頭頸部過度扭曲、激動、用力、發熱、癲癇、呼吸道不通暢、咳嗽、便秘等(I級推薦，D級證據)。(2)可使用甘露醇靜脈滴注(I級推薦，C級證據)；必要時也可用甘油果糖或速尿等(II級推薦，B級證據)。(3)對於發病48h內、60歲以下的惡性大腦中動脈梗死伴嚴重顱內壓增高患者，可請腦外科會診考慮是否行減壓術 (I級推薦，B級證據)。60歲以上患者手術減壓可降低死亡和嚴重殘疾，但獨立生活能力並未顯著改善。因此應更加慎重，可根據患者年齡及患者/家屬對這種可能結局的價值觀來選擇是否手術(III級推薦，C級證據)。(4)對壓迫腦幹的大面積小腦梗死患者可請腦外科會診協助處理(I級推薦，B級證據)。　　(二)梗死後出血(出血轉化)　　腦梗死出血轉化發生率約為8.5%-30%，其中有癥狀的約為1.5%-5%。心源性腦栓塞、大面積腦梗死、影像學顯示佔位效應、早期低密度征、年齡大於70歲、應用抗栓藥物(尤其是抗凝藥物)或溶栓藥物等會增加出血轉化的風險。研究顯示無癥狀性出血轉化的預後與無出血轉化相比並無差異，目前尚缺乏對其處理的研究證據；也缺乏癥狀性出血轉化後怎樣處理和何時重新使用抗栓藥物(抗凝和抗血小板)的高質量研究證據。目前對無癥狀性出血轉化者尚無特殊治療建議。　　推薦意見：(1)癥狀性出血轉化：停用抗栓(抗血小板、抗凝)治療等致出血藥物(I級推薦，C級證據)；與抗凝和溶栓相關的出血處理可參見腦出血指南。(2)何時開始抗凝和抗血小板治療：對需要抗栓治療的患者，可於癥狀性出血轉化病情穩定後10d-數周后開始抗栓治療，應權衡利弊；對於再發血栓風險相對較低或全身情況較差者，可用抗血小板藥物代替華法林。　　(三)癲癇　　缺血性腦卒中後癲癇的早期發生率為2%-33%，晚期發生率為3%-67%。目前缺乏卒中後是否需預防性使用抗癲癇葯或治療卒中後癲癇的證據。　　推薦意見：(1)不推薦預防性應用抗癲癇藥物(IV級推薦，D級證據)。(2)孤立發作一次或急性期癇性發作控制後，不建議長期使用抗癲癇藥物(IV級推薦，D級證據)。(3)卒中後2-3個月再發的癲癇，建議按癲癇常規治療進行長期藥物治療(I級推薦，D級證據)。(4)卒中後癲癇持續狀態，建議按癲癇持續狀態治療原則處理(I級推薦，D級證據)。　　(四)吞咽困難　　約50％的卒中患者人院時存在吞咽困難，3個月時降為15%左右。為防治卒中後肺炎與營養不良，應重視吞咽困難的評估與處理。　　推薦意見：(1)建議於患者進食前採用飲水試驗進行吞咽功能評估(II級推薦，B級證據)。(2)吞咽困難短期內不能恢復者可早期安鼻胃管進食(II級推薦，B級證據)，吞咽困難長期不能恢復者可行胃造口進食(III級推薦，C級證據)。　　(五)肺炎　　約5.6%的卒中患者合併肺炎，誤吸是主要原因。意識障礙、吞咽困難是導致誤吸的主要危險因素，其他包括嘔吐、不活動等。肺炎是卒中患者死亡的主要原因之一，15%-25%卒中患者死於細菌性肺炎。　　推薦意見：(1)早期評估和處理吞咽困難和誤吸問題，對意識障礙患者應特別注意預防肺炎(I級推薦，C級證據)。(2)疑有肺炎的發熱患者應給予抗生素治療，但不推薦預防性使用抗生素(II級推薦，B級證據)。　　(六)排尿障礙與尿路感染　　排尿障礙在卒中早期很常見，主要包括尿失禁與尿瀦留。住院期間40％-60％中重度卒中患者發生尿失禁，29％發生尿瀦留。尿路感染主要繼發於因尿失禁或尿瀦留留置導尿管的患者，約5％出現敗血症，與卒中預後不良有關。　　推薦意見：(1)建議對排尿障礙進行早期評估和康復治療，記錄排尿日記(II級推薦，B級證據)。(2)尿失禁者應盡量避免留置尿管，可定時使用便盆或便壺，白天每2h1次，晚上每4h1次(I級推薦，C級證據)。(3)尿瀦留者應測定膀胱殘餘尿，排尿時可在恥骨上施壓加強排尿。必要時可間歇性導尿或留置導尿(IV級推薦，D級證據)。(4)有尿路感染者應給予抗生素治療，但不推薦預防性使用抗生素(I級推薦，D級證據)。　　(七)深靜脈血栓形成和肺栓塞　　深靜脈血栓形成(deepvein thrombosis，DVT)的危險因素包括靜脈血流淤滯、靜脈系統內皮損傷和血液高凝狀態。癱瘓重、年老及心房顫動者發生DVT的比例更高，癥狀性DVT發生率為2％。DVT最重要的併發症為肺栓塞。根據相關研究建議處理如下：　　推薦意見：(1)鼓勵患者儘早活動、抬高下肢；盡量避免下肢(尤其是癱瘓側)靜脈輸液(I級推薦)。(2)對於發生DVT及肺栓塞高風險且無禁忌者，可給予低分子肝素或普通肝素，有抗凝禁忌者給予阿司匹林治療(I級推薦，A級證據)。(3)可聯合加壓治療(長筒襪或交替式壓迫裝置)和藥物預防DVT，不推薦常規單獨使用加壓治療；但對有抗栓禁忌的缺血性卒中患者，推薦單獨應用加壓治療預防DVT和肺栓塞(I級推薦，A級證據)。(4)對於無抗凝和溶栓禁忌的DVT或肺栓塞患者，首先建議肝素抗凝治療，癥狀無緩解的近端DVT或肺栓塞患者可給予溶栓治療(IV級推薦，D級證據)。　　五、早期康復　　卒中後在病情穩定的情況下應儘早開始坐、站、走等活動。卧床者病情允許時應注意良姿位擺放。應重視語言、運動和心理等多方面的康復訓練，目的是盡量恢復日常生活自理能力。詳見《中國腦卒中康復治療指南(2011完全版)》。　　六、早期開始二級預防　　急性期卒中複發的風險很高，卒中後應儘早開始二級預防。具體見《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》。血壓、血糖控制、抗血小板、抗凝、他汀等治療見《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》。　　共識制定專家委員會成員　　蒲傳強、崔麗英、賈建平、饒明俐、呂傳真、黃如訓、張蘇明、劉鳴、王擁軍、黃一寧、董強、王文志、吳江、賀茂林、徐運、曾進勝、彭斌、劉新峰、王偉、朱遂強、張微微、楊弋、周華東、趙剛、張通、許予明、陳海波、焉傳祝、肖波、龔濤、宿英英、汪謀岳、田成林、朱榆紅、劉運海、李正儀、李新、李繼梅、張祥建、張黎明、陸正齊、宋水江、吳鋼、武劍、周盛年、胡波、趙性泉、高山、徐安定、徐恩、郭毅、秦超、韓釗、蔡曉傑　　中華神經科雜誌 2015年4月第48卷第4期　　作者：中華醫學會神經病學分會 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組　　（劉鳴 賀茂林 執筆）　　閱讀　　微信掃一掃　　關注該公眾號
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