回眸2016：非小細胞肺癌放療研究擷英

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大約70%的非小細胞肺癌患者依靠放射治療根治疾病、提高局控或減輕癥狀，延長生存。臨床放射治療療效的進步有賴於放療技術與腫瘤生物學這兩具「引擎」的共同推動。在2016年中，不少新發表或披露的研究彰顯了這一特點。

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作者 | 樊旼（ 復旦大學腫瘤醫院放療中心）

早期非小細胞肺癌

體部立體定向（SBRT）和標準三維適形放療（3D-CRT）的療效和安全性首次在隨機研究中得到驗證

近年以來，SBRT通過整合應用大量新技術，如可準確分期和確定腫瘤範圍的（治療位）PET-CT、提供準確靶區運動範圍和形變信息的四維定位CT(4D-CT)、可逆向通量優化的精確演算法、嚴格的體位固定裝置、可確保肺部腫瘤不會因為呼吸或擺位等因素脫離靶區的圖像引導放射治療技術(IGRT)和能夠可靠高效投照射束的加速器等，將高劑量準確投照於早期肺部腫瘤。在直徑<5 cm的非小細胞肺癌(NSCLC)，特別是IA期非小細胞肺癌中，獲得了85%以上的3～5年局控率且安全性良好，這是既往常規分割放療所無法企及的（局控率一般約45%）。

由此，SBRT已經成為因醫學原因無法手術的早期NSCLC標準治療。2016年中，第一個相關隨機研究SPACE的發表，為這一「高光」學術領域添加了新的循證依據。

SPACE研究是由瑞典、挪威等國九家醫學中心進行的全球首項比較SBRT和常規3D-CRT的隨機研究。因醫學原因無法手術或拒絕手術且腫瘤最大徑小於6 cm的I期（T1-2N0M0，AJCC第六版）NSCLC患者，隨機分別進入SBRT組［劑量為66 Gy/（3次·1周）］或者3D-CRT組［劑量為70 Gy/（35次·7周）］，因無法穿刺或不能耐受氣胸無法活檢獲得病理的患者經討論允許入組，研究終點是療效、安全性和生存質量。

這項研究原設計為III期，樣本量需200例患者。但在實施過程中入組緩慢，最終在納入102例患者（中位年齡74歲，SBRT組 49名，3D-CRT組53名）後提前終止。除了病例數沒有達到預期，該研究存在的另一個嚴重問題是隨機過程中忽視了預後因素的平衡性：SBRT組47%是大於3 cm的T2腫瘤，平均大體腫瘤體積（GTV）為15.5 ml，而3D-CRT組的T2患者僅為25%，平均GTV僅為8.9 ml（P = 0.02）。由於腫瘤體積是早期NSCLC放療最重要的兩個療效預測因素之一（另一個是劑量），大腫瘤非但容易出現局控失敗和遠處轉移，而且正常組織照射容積大，損傷概率增加，所以無論是療效還是安全性的比較中SBRT組都處於明顯不利地位。

不過，研究的缺陷沒有能夠湮沒立體定向放療的效能，SBRT治療後療效評價疾病控制率達73%，高於3D-CRT的54%，但統計學無差異。經過37個月的隨訪，SBRT組3年無進展生存率與3D-CRT相同，均為42%，局控和總生存率相似。

SBRT組安全性總體較優，食管損傷發生率明顯低於3D-CRT（8%對30%, P= 0.006），肺損傷發生率同樣也低於常規放療（19%對34%, P= 0.26）。

此外，生存質量的比較中也是SBRT組勝出，其治療後患者呼吸困難、胸痛和咳嗽癥狀的改善全面明顯優於3D-CRT。

SPACE研究中預後因子在兩組間並不均衡，但SBRT依然取得了與3D-CRT相似的局控、PFS與OS，疾病控制率有優效趨勢，同時治療相關毒性小、生存質量好，故而作者結論認為，現有循證醫學證據認可SBRT是無法手術I期NSCLC患者的標準治療。

局部進展期非小細胞肺癌

調強放療(IMRT)是標準技術漸成共識

放療技術進步對NSCLC治療療效產生了積極影響。為了合理的治療增益比，現代放療的最低技術要求是3D-CRT。在進行根治性放療時，為了安全有效的給予照射，原則上鼓勵應用4D-CT、PET-CT定位、呼吸管理、IMRT或IGRT（圖像引導放療）技術，甚至質子治療。不過與早期患者不同，局部進展期的腫瘤體積大，IMRT照射時，為了獲得良好的劑量分布，會一定程度上增大正常組織低劑量照射區域，不少歐美學者對其是否會因此提高肺損傷的發生率心存疑慮。

2016年中，數項研究從不同角度證明了IMRT是局晚期患者胸部放療安全、高效的標準技術。

角度1

大樣本回顧性研究顯示，IMRT在局晚期NSCLC中療效及安全性可能優於3D-CRT。2003-2006年間，美國全國癌症資料庫（NCDB）錄入了2543例接受根治性化放療的局晚期患者，放療劑量均為58 Gy以上，其中422例接受了IMRT放療。經過中位6.4年的隨訪，T3或T4的局晚期患者接受IMRT放療後，中位生存期17.2個月，5年生存率19.9%，明顯優於3D-CRT的患者（中位生存期14.6個月，5年生存率13.4%，P= 0.021）。傾向得分匹配後IMRT患者的生存優勢依然明顯（P = 0.048）。

在另一項對前瞻性隨機研究RTOG0617的二次分析中，482 例患者分別接受3D-CRT（53%）或IMRT（47%）。雖然IMRT患者的腫瘤計劃靶體積、IIIB期比率均顯著高於3D-CRT的病人，但兩組2年生存率、無進展生存期、局控率和無遠處轉移生存率均相似，而IMRT患者的心臟V40、心臟平均劑量和3級以上肺損傷明顯下降。IMRT患者的肺部低劑量照射容積較大，但肺V5與3級以上肺損傷無相關性。作者結論中總結認為，這可支持IMRT技術成為局晚期NSCLC胸部放療的標準方案。

角度2

隨機研究中IMRT與三維質子放療（3D-PT）療效及安全性接近。質子是帶有一個正電荷的粒子，其質量是電子的1836倍。與傳統光子放療相比，質子能量較大，在人體中能量沉積初始增加的很慢，在剩下的長度中（約射程的1/4）其放射劑量儲存明顯增加陡峭, 達到最大值（即博拉格峰，Bragg peak）而後迅速衰減至零。此外，質子的側向劑量降落也是陡峭的，這使得質子射線到達靶區的途徑上需經過的非靶組織受到的照射劑量很低，而且能夠在腫瘤部位釋放最大的能量，腫瘤後方的組織又可能只受到極少的照射劑量，物理和初期的臨床研究顯示NSCLC質子放療有著很強的應用前景。

2016年初，MD 安德森癌症中心放療科的廖仲星教授在ASCO會議上報道了IMRT和3D-PT之間第一個隨機研究的結果。該研究採用貝葉斯自適應隨機化分組設計，如結果有差別則更多患者分組接受更為有效的治療方式。該研究終點有兩個，分別是3級以上肺損傷發生率（預估IMRT為15%，3D-PT 5%）以及局控失敗率（預估6個月時均為15%，12個月時均為25%）。最終92名患者接受IMRT，而57人接受3D-PT。IMRT組3級以上肺損傷發生率6.5%，較3D-PT組的10.5%低，兩組的局控失敗率都好於預期，12個月時均僅有10.7%的局控失敗發生。這一研究顯示當IMRT和3DPT計劃同時滿足患者的計劃限量時，兩類射線的3級以上肺損傷或局部治療失敗無差異。

雖然後續的RTOG 1308 III研究還在進行中，現階段質子放療並不優於調強放療，IMRT是局晚患者的標準放療方案。

晚期非小細胞肺癌

某些有限轉移的患者可從針對各病灶的局部治療，特別是局部放療中獲益，無進展生存期明顯延長

一般認為已出現轉移的IV期NSCLC不存在常規治癒的可能，但各種長期生存的病例系列卻屢有報道。不過，哪一類晚期患者最有可能獲得長期生存，這些患者最優治療模式又是什麼？長期以來眾說紛紜。

芝加哥大學的Hellman 和 Weichselbaum教授於1995年提出了腫瘤寡轉移(Oligometastases) 概念，其核心是認為部分腫瘤由局部發展到廣泛轉移是一個演進的過程，即其中存在著許多中間狀態。在轉移的初始階段，轉移瘤數目和累積器官可能較少，由此這些寡轉移患者經積極治療後的療效可能較好。

上述假設在包括NSCLC在內的多個實體腫瘤中已經得到了證實。不過在晚期NSCLC患者中又產生了後續的問題：多少個轉移瘤才是「寡」轉移或「有限」（Limited）轉移（不同文獻中定義1-5個的均有），以及如何對這些患者進行治療？

2016年末正式發表的由MD安德森癌症中心、科羅拉多大學和倫敦健康科學中心三家研究機構進行的首個針對寡（有限）轉移患者一線系統治療後是否積極進行局部干預的多中心研究就是針對該問題的首項隨機試驗。該研究入組無惡性胸腔積液、轉移部位總數3處或3處以下的IV期患者（N1～N3作為一處轉移）。這些患者經過一線系統治療（4個周期以上的含鉑兩葯化療或3個月以上的EGFR、ALK TKI）後評估療效如果無疾病進展，則隨機分入進行或者不進行病灶局部鞏固治療的兩個治療組，研究終點是PFS。

在49名患者接受隨機後，因兩組的PFS差異過大研究被提早終止。最終無局部治療組中位無進展生存（PFS ）期3.9個月，而接受局部鞏固治療的中位PFS期長達11.9個月（P=0·0054），兩組的不良事件發生情況則無明顯差異。作者認為，對於這類有限轉移的NSCLC患者局部治療結合維持治療進一步改善了PFS，值得進行後續III期研究。值得一提的是入組患者所接受的局部鞏固治療中除了一例單純手術切除以外，其它的均為放療，顯示出放療在寡轉移或有限轉移患者中廣泛應用的巨大潛力。

編輯：《中國醫學論壇報》 葉譯楚