令癌症複發的「真兇」，竟然就在體內！

07-29

一項新的研究顯示，癌細胞生存治療後會利用人體自身的免疫系統來叫醒自己和燃料增長。研究人員發現免疫療法可以有效防止複發，讓身體的免疫反應重回正軌。

來自倫敦癌症研究所的科學家們希望通過了解一小部分的癌細胞，解決休眠很長一段之後的癌細胞重新蘇醒的秘密。研究人員分別研究了治療之前，治療之後，以及腫瘤複發後小鼠的免疫反應。

這項研究發表在歐洲《癌症免疫學》雜誌中，外傷或感染引發炎症反應，正常免疫細胞釋放信號，在某些情況下，可以幫助免疫系統殺死癌細胞。但是新的研究表明，這些信號被治療後殘留的癌細胞顛覆，並用於驅動期間成長型複發。至關重要的是，研究人員表明，目標這種反應的免疫療法可以延緩或預防癌症返回，這表明這種方法可以有效的防止複發的風險。研究人員發現，TNF化學信號開關的作用就是促進癌症複發。除此之外，耐葯細胞也能告訴免疫細胞殺傷癌細胞時，睜一隻眼閉一隻眼，這樣癌細胞就可以複發，並且肆意生長。研究人員發現，抗腫瘤細胞有高水平的分子，PD-L1，它會告訴免疫細胞不要攻擊T細胞。利用PD-1的這一特點設計目標免疫抑製劑檢查站的藥物，研究人員發現這樣的治療可以延緩或防止癌症複發。

PD-1/PD-L1的結構、表達、信號傳導及生理功能

PD-1是CD28家族成員，屬於Ⅰ型跨膜蛋白，胞外區由一個單一的IgV樣域組成，其胞質尾區包含一個 N端序列VDYGEL形成免疫受體酪氨酸抑制基序 ( immunoreceptortyrosine － based inhibition motif， ITIM)，作為募集SH-2的區域，C端的序列 TEYATI 形成免疫受體酪氨酸轉化基序(immunoreceptor tyrosine －based switch motif， ITSM) 。PD-1主要表達於外周 CD4 + CD8 + T 細胞、自然殺傷細胞( NK 細胞) 、巨噬細胞、B 細胞及其樹突狀細胞表面。PD-1 在無功能的 T 細胞上也呈高表達。

PD-1 及其配體具有多種生理功能，如維持 T 細胞的穩態，母體免疫耐受和妊娠的維持，自身抗原的耐受。它還參與慢性炎症的維持、自身免疫性疾病、移植排斥、腫瘤細胞的免疫逃逸。正確認識 PD-1 /PD-L1 的功能在腫瘤的研究中顯得尤為重要。

PD-1 /PD-L1 通路參與腫瘤細胞的免疫逃逸

PD-1 /PD-L1 作為負性共刺激分子，其高表達可見於多種腫瘤。如 Geng WP 發現子宮內膜癌中 PD-L1 和 PD-L2 高表達，其表達量與浸潤深度、淋巴轉移、局部血管內瘤栓形成正相關。Ghebeh 發現乳腺癌患者的腫瘤細胞高表達PD-L1，PD-L1 水平與腫瘤大小及臨床病理分期正相關。V Vamsidhar 發現 PD-L1 在非小細胞肺癌( NSCLC)中高表達。此外黑色素瘤、腎細胞癌、前列腺癌、膠質瘤中PD-L1的表達都增加。lunzo Hamanishi 發現在卵巢癌中 PD-L1和CD8 + T細胞存在負相關性，可作為評價預後的因素。Feng S 發現高表達PD-1 的 CD8+T 淋巴細胞增加了肝硬化患者惡化為肝細胞癌的風險，並且PD-L1 陽性的患者預後較差。在 Zheng、Wu 等的研究中都發現晚期胃癌患者 PD － L1 表達相較健康組明顯升高，且與腫瘤分化程度和淋巴結轉移呈正相關。有此可見腫瘤 PD-1 /PD-L1 的表達與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、病理類型、總生存時間成相關性，並可以作為診斷和評價預後的指標。

抗 PD-1 /PD-L1 的臨床應用

認識到 PD-1 及其配體 PD-L1 在腫瘤逃逸中的作用後，抗 PD-1、抗 PD- L1 單抗成為恢復 T 細胞功能可能的治療手段。首個投入臨床應用的抗 CTLA-4 單抗 ipilimumab，作為共刺激通路阻斷劑被證實能有效提高晚期惡性黑素瘤患者的生存率，並在 2011 年被 FDA 批准用於治療轉移性黑素瘤。

目前抗PD-1 單抗有Nivolumab 和 Pembrolizumab。兩者被證實對黑色素瘤、腎細胞癌、NSCLC、霍奇金淋巴瘤有很好的療效。Nivolumab 已被 FDA 批准用於轉移性黑色素瘤、NSCLC 的治療。在 ivolumab 的 I /II 期臨床試驗中，對 296名患者( 包括黑色素瘤、NSCLC、腎細胞癌、前列腺癌、結直腸癌) 單用 Nivolumab，只有 14% 的患者出現 III － IV 級不良反應， NSCLC 累積緩解率 ( cumulative response rates， CRR) 為18.4% ，黑色素瘤為 27.6% ，腎細胞癌為 27.3%。

PD-L1 作為 PD-1 的配體，在腫瘤細胞中高表達，靶向性更好。目前抗 PD-L1 單抗有 BMS-936559、MEDI4736。在對 207 名患者( 75 例非小細胞肺癌，55 例黑色素瘤，18 例結直腸癌，17 例腎細胞癌，17 例卵巢癌，14 例胰腺癌，7 例胃癌，4 例乳腺癌) 的一項 I 期臨床試驗中，靜脈應用不同劑量的抗 PD-L1 單克隆抗體 BMS-936559，治療持續至 16 個療程或出現無法耐受的不良反應時終止，結果顯示客觀緩解率為 6% ～ 17% ，12% ～ 41% 的患者維持長達 24 周的緩解期，特別是對非小細胞肺癌這種被認為對免疫治療無效的腫瘤，其ORR達到 8% ( 非鱗癌) 、16% ( 鱗癌) ，相比較激酶抑製劑和化療作用時間更長，可達 1 年或以上，而且聯合治療比單獨運用傳統治療更為有效，但對胃癌和乳腺癌療效不佳，這也可能與兩種腫瘤樣本量太少有關。

研究人員表示：「我們的研究發現人體自身的免疫系統在癌症複發時似乎扮演著重要的角色。不僅喚醒癌細胞，而且還餵養著殘餘細胞，無視他們的增長。」