呂志民博士Cell揭示腫瘤形成新機制

生物通報道由德克薩斯大學MD安德森癌症中心的科學家們領導的一個研究小組在多形性膠質母細胞瘤細胞系和小鼠模型中證實代謝性蛋白丙酮酸激酶M2(PKM2)通過影響一種組蛋白推動了腫瘤的生長。相關論文發表在8月16日的《細胞》（Cell）雜誌上。

領導這一研究的是德克薩斯大學MD安德森癌症中心腫瘤醫學部神經腫瘤學系以及分子與細胞腫瘤學系副教授呂志民（ZhiminLu）博士。其早年畢業於泰山醫學院，曾因突出的研究成果獲得美國兒童腦腫瘤基金會獎、中國科學院王寬誠基金會獎、美國德州安德森腫瘤中心PeterSteck青年科研工作者獎等獎項，迄今在Nature、PNAS、JBC等國際著名期刊上發表論文30餘篇。

DNA包裝並纏繞在組蛋白周圍。研究人員發現PKM2在一個稱作T11的特異位點用一個磷酸基團（一個磷原子，四個氧原子）標記了組蛋白H3。

「沒有H3磷酸化，就沒有腫瘤」

這種磷酸化作用導致了腫瘤促進基因激活，增進了腫瘤細胞增殖和腫瘤形成。呂志民說：「如果沒有H3磷酸化，就不會有腫瘤。它對於膠質母細胞瘤的形成至關重要。」

針對85個人膠質母細胞瘤的分析結果表明在細胞核中PKM2表達水平較高，且H3磷酸化與較短的生存期相關。一個單獨分析將30個低級腫瘤樣本與45個高級膠質母細胞瘤進行比對後顯示H3磷酸化水平越高，腫瘤則越高級。

「組蛋白3-T11磷酸化具有很大的潛力作為預後標誌以及應用PKM2抑制療法的指引，」呂志民說。

PKM2長期以來因其在有氧酵解中已經確定的作用為人所共知。實體瘤，尤其是膠質母細胞瘤很大程度上依賴有氧酵解這一過程將葡萄糖轉化為能量以維持生存和生長。呂志明和同事們一直致力於解析PKM2的其他作用（基因轉錄與激活）機制。

一切從EGFR開始

當細胞膜表面的表皮生長因子受體（EGFR）受到生長因子激活時，PKM2蛋白會移動到細胞核中，與基因的啟動子區域結合。其他稱作轉錄因子的蛋白附著基因的啟動子區域激活它。

癌細胞的細胞表面具有高水平的EGFR，將生長信號從外向細胞內傳遞。EGFR自身就是一些癌症藥物的靶點。

研究小組通過一系列實驗揭示了一下的分子步驟：

*在EGFR激活後，PKM2與組蛋白H3結合，在T11位點添加一個磷酸基團。

*這使得另一種稱作組蛋白脫乙醯基酶3(HDAC3)的蛋白與CCND1和MYC基因的啟動子分離。HDACs可阻斷基因激活。

*由於HDACs離去，組蛋白H3獲得一個乙醯基，促使基因激活。

「這一系列事件只發生在PKM2磷酸化H3之時，」呂志民說。

阻斷磷酸化可阻止小鼠腦瘤形成

CCND1表達一種細胞周期調控因子cyclinD1蛋白。癌症中常常發生MYC基因突變，引起轉錄因子Myc過表達，轉而導致許多其他基因的失控性表達。

在EGFR驅動膠質母細胞瘤小鼠實驗中，採用重組H3組蛋白（一個正常版本，一個H3-T11A突變版本阻止PKM2的磷酸化作用）證實了關聯性。研究人員證實注射正常或野生型H3的小鼠平均腫瘤體積為40立方毫米，而注射阻斷PKM2磷酸化位點的缺陷T11A的小鼠則沒有形成腫瘤。

「我們的研究結果證實了PKM2是一種組蛋白激酶，直接調控了腫瘤細胞的基因轉錄，控制了細胞周期進程，以及腫瘤細胞的增殖，」呂志民說。