8年傳奇經歷揭示腫瘤治療困境——異質性

這幾年，有不少可以對抗腫瘤的新技術和新藥物，比如大名鼎鼎的肺癌神葯AZD9291和免疫治療藥物PD-1抗體，無數的腫瘤患者可以獲益，部分幸運的患者可以痊癒。不過，腫瘤依然是世界難題，不容易攻克。在最近的權威科學雜誌《Cell》上[1]，英國劍橋的科學家們展示了一個極端案例，說明了腫瘤難治的一個原因——異質性。

9種藥物，譜寫8年傳奇抗癌經歷

這位患者得了卵巢癌，屬於晚期。一般來說，這類患者的5年生存率只有17%。不過，她很幸運。確診後，先是通過手術切除了部分腫瘤，維持了大約1年。接下來的4年時間裡，先後使用了9種藥物治療，幾乎都是化療葯：紫杉醇、順鉑、卡鉑、脂質體阿黴素、吉西他濱、貝伐單抗、環磷醯胺、培美曲塞和拓撲替康。這基本是市面上所有的化療葯都用過一遍了，頗有神農嘗百草的意思。能夠維持四年，扛過這麼多化療藥物的副作用，也真不容易了！

她用完最後一個化療葯——拓撲替康後，發現腫瘤在緩慢長大，腫瘤標誌物CA125也在慢慢升高，這說明拓撲替康沒有效果，只能停葯了。已經用了這麼多葯了，主治醫生決定讓她接受最佳支持治療，同時定期檢測CA125隨訪。

大概的意思就是：醫生已經用完了所有能用的藥物，沒有太好的治療手段了，接下來只能頭疼醫頭腳疼醫腳了。重點來了，停止化療之後的兩年里，她的腫瘤標誌物CA125一直在慢慢下降，患者的狀態也還不錯。這讓她的主治醫生非常懵逼：一個4期卵巢癌患者，全身多處轉移，用了9種化療葯維持了4年，停葯之後又維持了兩年，狀態依然不錯，誰能告訴我這是為什麼？這位主治醫生也是杠上了，馬上安排患者進行了全身的CT檢測。果然，比對2年前的CT結果，他第二次懵逼，患者全身出現了4處轉移灶，表現都不一樣：

所以，這位患者身上的4處轉移灶出現了完全不同的結果：有的縮小，有的穩定，有的緩慢增大，有的快速增大。同一位患者的腫瘤，竟然有如此巨大的差別，這到底是為什麼？

火力全開，全方位檢測揭示腫瘤異質性

經歷了這兩次懵逼，這位主治醫生也炸毛了，找到了他劍橋的朋友們，不惜一切代價，一定要找到原因。他通過手術取到這些腫瘤組織，接下來，使用了目前最前沿的的檢測技術，來分析這4個轉移灶以及原發灶的差別：全基因組測序、mRNA定量、各種免疫組化檢測以及原位的TCR測序。經過一番折騰，他們發現了很有意思的現象，?不同轉移灶的免疫細胞浸潤程度和腫瘤的生長密切相關：

這或許在暗示：在這位患者停掉化療葯之後的兩年時間了，她的免疫系統一直在壓制著腹部和肝臟轉移灶，不讓它們長大；但是，免疫細胞根本進不去陰道的新發病灶，所以它一直野蠻生長。同時，這位打雞血的主治醫生還分析了很多其它的一些指標，發現這些不同轉移灶之差別很大，比如大名鼎鼎的P53基因在不同轉移灶的突變頻率很不一樣，TCR測序的結果在不同轉移灶之間也很不一樣。

所以，這位患者的4個轉移灶在很多方面都不一樣，或許，這些異質性導致了不同的腫瘤生長速度不一樣。

回過頭來，仔細想想她的治療經歷

第一：這是一個奇蹟，但我們更希望它可以成為一個常態。在熟知患者身體狀況和不同藥物偏好的情況下，或許每位患者都能有機會通過化療葯實現八年控制。第二：腫瘤異質性真的很可怕。即使殺死99%的腫瘤，剩下的1%依然可以捲土重來。不過，道高一尺，魔高一丈。捲土重來之後，我們還會再去想辦法尋找藥物消滅他們。第三：腫瘤患者的免疫系統很重要，吃好喝好睡好。除此之外，我們之前還報道過一位類似的案例：一位肉瘤患者，在使用PD-1抗體治療之後，全身的絕大部分腫瘤都消失了，只有一處轉移灶在持續的長大，經過分析發現，這個不安分的轉移灶出現了PTEN基因的缺失（PD-1抗體 局部處理=腫瘤完全消失！）。

腫瘤異質性固然可怕，但是，隨著更多的科學研究和藥物開發，我們終將有機會戰勝它！參考文獻：[1]Jimenez-Sanchez, A., et al., Heterogeneous Tumor-Immune Microenvironments among Differentially Growing Metastases in an Ovarian Cancer Patient. Cell, 2017. 170(5): p. 927-938 e20.

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