支氣管哮喘的個性化治療

孫培莉殷凱生江蘇省人民醫院呼吸與危重醫學科210029支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞和細胞組分）[1]參與的氣道慢性炎症性疾患。這種慢性炎症引起氣道高反應性，導致反覆發作喘鳴、呼吸困難、胸悶、咳嗽等癥狀，常發生在夜間和清晨，可自行緩解或通過治療緩解。實際上，影響哮喘發病的危險因素很多,發病機制複雜多樣,臨床表現也不盡相同,表現出明顯的異質性。近年研究發現,哮喘從其呼吸道炎症機制、病理、病理生理和臨床表現等方面都有不同的表型。因而，針對不同的發病機制與危險因素的支氣管哮喘個體應採用個性化治療。支氣管哮喘的個性化治療是建立在GINA治療指南[1]基礎上，即以抗氣道炎症的吸入性糖皮質類固醇激素為主，配合解痙平喘葯治療基礎上，根據個體不同的危險因素、發病機制與臨床特點予相應的治療。一、支氣管哮喘治療首選以抗氣道炎症為主，配合解痙平喘葯治療。治療方案的選擇主要依據GINA指南，根據患者哮喘病情的嚴重程度，其次要結合抗哮喘藥物的供應狀態，哮喘患者的醫療保健系統以及患者所處的環境而定。1.哮喘病情的嚴重程度及相應的治療方案（1）間歇狀態：不推薦每天給葯。按需吸入速效β2受體激動劑以緩解哮喘癥狀。少數間歇發作的患者出現重度發作時按中度持續性哮喘治療。對急性加重的治療取決於急性發作的嚴重程度。（2）輕度持續：哮喘患者每天需要使用控制性藥物。推薦吸入糖皮質激素(≤500μgBDP或相當劑量吸入激素)治療。其他也包括控釋茶鹼、尼多克米羅或白三烯調節劑。（3）中度持續：推薦聯合吸入糖皮質激素(200～1000μgBDP或相當劑量吸入糖皮質激素)和長效β2受體激動劑，每天2次，規則治療。控釋茶鹼或白三烯調節劑可在聯合治療方案中替代β2受體激動劑。聯合治療的替代方案是使用高劑量的吸入糖皮質激素(>1000μgBDP或相當劑量吸入糖皮質激素)。（4）重度持續：初步治療為吸入大劑量糖皮質(>1000μgBDP或相當劑量吸入糖皮質激素)加長效β2受體激動劑，每天2次。聯合長效β2受體激動劑的替代方案包括口服控釋茶鹼、白三烯調節劑或口服β2受體激動劑，也可與大劑量吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑的聯合使用。二、根據個體危險因素與發病機制制定輔助治療方案1、變應原特異性免疫療法（SIT）：對於過敏性支氣管哮喘患者，變應原是其主要的致病因素。它們首先致敏氣道，繼而通過作用於致敏的氣道，使氣道處於炎症與高反應狀態，促使哮喘發作或導致哮喘癥狀持續。根據以往的研究觀察結果顯示室塵蟎、花粉、動物變應原、蟑螂變應原、真菌，是導致易感人群患哮喘最常見的變應原。這類患者在哮喘規範化治療基礎上，採取了嚴格的避免接觸變應原的環境控制，仍不能控制哮喘時，可考慮採用變應原特異性免疫療法（SIT），即常說的脫敏治療。目前臨床SIT治療變應原多採用塵蟎變應原標準化溶液，適用於塵蟎過敏的支氣管哮喘患者，目前GINA推薦用於慢性重度的支氣管哮喘患者。SIT是變應性疾病特有的病因治療方法，許多國家推薦採用，用於治療包括哮喘在內的變應性疾病，認為有可能減少哮喘發作。其給藥方式主要為皮下注射、舌下給葯。SIT的作用機制還不完全清楚，有些研究提示能使Th2細胞向Th1細胞轉化，增加IL-12和IFN-γ的產生，使抗炎細胞因子IL-10增加。但其免疫調節機制還不是十分清楚。由於SIT可能引起局部和全身的不良反應。注射局部可能出現小範圍一過性風團紅斑和大面積痛性的遲發過敏反應。全身反應包括過敏反應（可能危及生命）和嚴重的哮喘急性發作，甚至有引起死亡的報道。儘管如此，SIT在哮喘治療中的作用值得肯定，並提倡哮喘患者在45歲前治療。近期研究顯示塵蟎變應原SIT可改善支氣管哮喘癥狀，並降低哮喘吸入性激素劑量。應注意治療中應嚴格執行規範化流程，首先在治療前進行病情評估及肺功能評估，病情應屬於穩定期，方可接受SIT治療，並門診定期隨訪。SIT的長期療效和安全性如何？尚需進一步觀察研究。2、避免可控制的哮喘致敏物等危險因素：塵蟎、花粉、動物變應原、蟑螂變應原、真菌是導致易感人群患哮喘最常見的變應原。可指導支氣管哮喘患者生活中避免接觸此類變應原，並控制防止此類變應原的產生。非甾體類固醇解熱鎮痛藥性哮喘，即以往的阿司匹林性哮喘。在大約10%的哮喘患者，非類固醇抗炎藥物可抑制環氧合酶-1而誘導支氣管哮喘發作。這些發作風險大。在大量的成人支氣管哮喘患者的回顧性調查中發現，因幾乎致命性發作而接受機械通氣的哮喘患者，有24%患者對阿司匹林敏感。避免服用非類固醇抗炎藥物，是預防及控制此類哮喘患者的最佳治療方法。同樣，避免接觸或離開職業性致敏物質及其存在環境，避免長期暴露於香煙煙霧、二氧化硫、臭氧和氮氧化物，家居中甲醛和二異氰等危險因素，是防治哮喘的有效方法。三、支氣管哮喘患者伴隨疾病的診斷與治療支氣管哮喘是以咳嗽、咳痰、氣喘為主要臨床表現，但支氣管哮喘患者可同時合併其他疾病，也可表現為咳嗽、咳痰等癥狀，甚至加重哮喘癥狀，因而當支氣管哮喘患者若癥狀反覆，在判斷有無危險因素存在的同時，需考慮有無伴隨疾病存在。1．鼻部疾病：鼻炎和支氣管哮喘常同時存在，支氣管哮喘患者中合併過敏性鼻炎的比例高達78%，故針對鼻炎的治療有益於哮喘癥狀的改善；急性和慢性鼻竇炎可分泌黏液，刺激咽喉部，引起咳嗽、咳痰，都可加重哮喘；而鼻息肉常合併有哮喘和鼻炎，以上三種病變常有鼻塞、流涕等癥狀，故應積極治療。治療方法可採用局部應用糖皮質激素、口服白三烯受體調節劑及稀化粘素，可有效控制鼻部癥狀；若上述治療無效，對於鼻竇炎、鼻息肉患者可考慮手術治療。2．胃食管反流病：哮喘患者的胃食管反流發病率是正常人的三倍，兒童哮喘合併GERD為22%（正常兒童為4.8%）[2] 。若藥物干預對控制哮喘無效，應注意詢問患者哮喘癥狀是否與飲食有關，尤其進食辛辣食物、飽食或飲酒後胸悶、噯氣、腹脹、泛酸、咳嗽、咳痰加重，應考慮有無胃食管反流，若存在應給予治療藥物，如H2受體拮抗劑，質子泵抑製劑，胃腸動力葯，制酸劑，以緩解反流導致的哮喘癥狀加重。3．心血管疾病與心功能不全：近期研究顯示成年哮喘發病的支氣管哮喘患者，患有心血管疾病的危險性明顯增加，老年支氣管哮喘患者合併肺氣腫、肺心病，以及冠心病比例增加，其存在的心功能不全常使患者感覺氣喘、咳嗽癥狀明顯，與活動及體位有關。因此，必要的二維超聲心動圖檢查有利於發現心臟疾病及評估心功能狀態。若心功能不全存在，可予強心、利尿治療，有利於控制患者癥狀。4．治療心律失常：頻發室性早搏患者不僅表現為心悸，也可表現為乾咳。故中老年哮喘患者，由於合併心血管疾病的危險性增加，出現心律失常的比例增高；當中老年哮喘患者癥狀難以控制，應結合心臟聽診及必要的心電圖、動態心電圖檢查，以明確是否合併心律失常、冠心病等。有效的抗心律失常藥物有助於控制咳嗽癥狀。5．阻塞性睡眠呼吸暫停綜合證（OSAS）的防治：研究顯示OSAS是導致哮喘癥狀加重的危險因素之一。由於夜間呼吸暫停，患者夜間睡眠中可出現憋醒、咳嗽、氣喘，常使哮喘患者自覺癥狀加重；同時，OSAS本身也可增加迷走神經張力，並通過刺激喉部、中央氣道M受體，導致氣道收縮，加重哮喘患者癥狀。故對於難以控制的支氣管哮喘患者，若存在肥胖、夜間打鼾，應考慮行睡眠呼吸監測，以明確診斷，及時治療。6．藥物反應的防治：藥物可引起哮喘患者癥狀加重。28％以上的成人哮喘患者，可因阿司匹林和其他非類固醇類抗炎葯誘發哮喘癥狀惡化。降壓藥ACEI抑製劑，如卡托普利、鹽酸貝那普利（洛丁新）、福辛普利鈉（蒙諾）等可引起咳嗽；β1受體阻斷劑，如美托洛爾（倍他樂克）也可導致哮喘患者咳嗽加重。因此，應避免使用上述類藥物，以便於哮喘患者的長期管理。四、非特異性免疫治療：滅活的結核桿菌疫苗[3]每年定期治療，可改善哮喘患者癥狀；其對於因呼吸道感染反覆導致哮喘急性加重的患者療效明顯。抗IgE抗體治療目前在我國正在臨床研究觀察階段，從國外的臨床研究資料顯示，抗IgE抗體治療不僅可改善哮喘癥狀及降低哮喘藥物劑量，而且改善全身的過敏狀態，生活質量明顯提高；適用於過敏性支氣管哮喘患者。而目前處於臨床研究階段的TLR-9疫苗、抗IL-5抗體和可溶性IL-4受體[4]療效肯定，有待臨床進一步驗證。五、運動、康復與心理治療1、運動療法：運動可誘發哮喘發作，但在哮喘專科醫師指導下有利於防治支氣管哮喘。支氣管哮喘運動療法適用於臨床緩解期或完全控制的哮喘患者。支氣管哮喘的運動治療以有氧運動為核心，最佳的治療方法首選游泳鍛煉，其次為慢跑、跳舞、高爾夫等。研究證實有氧運動鍛煉可降低哮喘急性發作次數，改善哮喘癥狀[5]。2、呼吸康復治療：研究觀察瑜珈術中呼吸訓練的氣息療法治療2周後，雖然治療組與未訓練組兩組在肺功能、癥狀積分和吸入裝置的使用上沒有不同，但氣息療法治療組對組胺的反應性有顯著性的降低。在我國太極拳運動也有同樣療效。呼吸康復治療特別推薦於支氣管哮喘合併COPD的患者，可有效排痰，改善呼吸道癥狀。3、心理治療：研究發現支氣管哮喘患者因反覆的咳嗽、氣喘，睡眠質量下降，患有抑鬱症比例增高，而且多見於長期慢性哮喘未控制的患者。故樹立哮喘患者治療信心，及時心理疏導，有利於改善患者癥狀；必要的音樂療法，如唱歌、聽音樂有助於緩解哮喘患者的焦慮、憂鬱，有利於哮喘患者的長期管理和臨床癥狀的改善。故診治中對於臨床未控制的慢性中、重度的支氣管哮喘患者應注意心理治療。六、飲食結構合理化治療：雖然宿主因素對哮喘的發生、發展佔主要作用，但環境因素及生活方式對哮喘的控制也有著重要的影響。近期哮喘流行病學研究發現：逐漸增長的哮喘發病率，與飲食結構的改變有關。如新鮮水果、蔬菜、魚攝入減少，而富含脂肪的食物攝入增多，可增加發生哮喘的危險性[6]，並可降低肺功能。飲食結構合理化治療尤其適用於伴有肥胖的支氣管哮喘患者。七、中醫治療：由於中醫治療是建立在整體醫學治療的基礎上，中藥、針灸與推拿在支氣管哮喘的治療療效目前尚無可靠的循證醫學證據，但被部分患者接受。針灸與推拿在支氣管哮喘的治療的作用，有待進一步發現、研究證實。科學、有效的支氣管哮喘治療應具備支氣管哮喘長期治療、管理與教育的個性化方案。通過哮喘患者癥狀的反覆綜合觀察、評估、鑒別診斷，有利於發現個體化的危險因素與發病機制，以此指導哮喘患者的治療與管理方案的制定，才可以全方位提升支氣管哮喘的防治水平，提高哮喘患者的控制水平和生活質量。
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