母體對胎兒的同種異體識別

07-28

1953年，Peter Medawar 為二戰的燒傷飛行員做皮膚移植時發現移植排斥是一種免疫現象。這也提出了另一個問題：胎兒和母親基因不同，胎兒為什麼不被母體排斥呢？

母胎相互作用的解剖學基礎

著床後的胚胎被滋養層所包圍，其中絨毛滋養細胞通過絨毛間隙與母體血循環接觸，絨毛外滋養細胞（EVT）與子宮蛻膜的免疫細胞直接接觸。憑藉胎盤滋養層屏障，胎兒體細胞通常與母體免疫系統完全隔離。

然而，胎兒細胞在某些條件下（分娩創傷、流產）可以進入母體循環，啟動免疫反應。研究發現，胚胎種植早期，經產婦可有來自父系的人類白細胞抗原（HLA）的特異性抗體（同種抗體），抗D抗體存在於在該血型抗原陰性的女性中。這些均提示孕婦可以產生胎兒同種抗原的抗體。

T細胞的同種異體識別

同種異體反應性T細胞大約佔個體中總T細胞的10%。如果器官移植的供者和受者之間HLA不匹配，這些T細胞則可攻擊移植物。實體器官移植物的排斥反應有兩種途徑：（1）直接同種異體識別：供者的HLA I類和II類分子與受者的T細胞直接結合，效應T細胞直接攻擊移植物；（2）間接同種異體識別：由受者抗原提呈細胞（APC）向供者攝取HLA及其他同種抗原，從中提取肽，提呈給受者的T細胞以啟動同種異體反應。

為什麼母親的同種反應性T細胞不攻擊胎兒呢？可能有以下幾種機制：（1）人類絨毛合體滋養細胞不表達HLA I類或II類分子；（2）胎盤屏障具合胞體的性質，內膜中的小缺陷可迅速癒合；（3）EVT表達HLA I類分子，不表達II類分子，因此它不能發起對母體T細胞的直接識別；（4）EVT表達的HLA I類分子有HLAC、HLA-G和HLA-E，其中HLA-G是單態的，可形成同型二聚體，與蛻膜細胞表達的抑制性受體LILRB1具有高親和力，表明免疫耐受的重要性。（5）調節性T細胞（Treg）由蛻膜產生，抑制同種免疫性CD4+和 CD8+T細胞。

自然殺傷細胞（NK）

雖然NK細胞在20世紀70年代才被發現，但從進化的角度說，它們比T細胞要古老的多。子宮內膜NK細胞（uNK）是妊娠早期胎盤種植部位的主要免疫細胞，其表型為CD56superbright, CD16-，不同於外周血NK細胞（pNK，90%表型為CD56dim, CD16+）。uNK 在妊娠期的子宮螺旋動脈重建和胎盤形成中有重要作用，其數量高峰出現在妊娠早期,隨後逐漸減少，但持續存在於整個孕期。

NK細胞的同種異體識別

NK細胞的同種異體識別取決於其表面受體---殺傷免疫球蛋白樣受體（KIR）。KIR具高度變異性，可分為抑制性和活化性，其整體功能取決於對靶細胞發出的抑制性和活化性信號的平衡。

總的來說，KIR基因可為KIRA和KIRB單體，KIRA僅僅含抑制性受體，KIR B變異性較大，往往含活化性受體。母體從自己的父母傳承了一套特定的KIR 基因，含2個KIR單體。由EVT表達的攜帶父方基因的HLA-C是KIR的配體。根據KIR與 HLA分子的結合位點（KIR表位）不同，HLA-C可分為C1+HLA-C 和C2+HLA-C 。不同的母體KIR和胎兒HLA-C複合物對uNK在妊娠中的作用起重要作用。研究表明，KIR AA與C2+HLA-C 的結合使某些妊娠併發症（子癇前期、不明原因死胎、胎兒生長受限）的風險增高。我們推測，這兩個基因的同種識別參與了胎盤形成過程的調控。

因此，母胎界面的同種異體識別並非母體與胎兒間的對立或排斥，而是互相適應以求平衡共存的整體。